靶向BCMA或CD19的CAR-T細胞產品是多發性骨髓瘤和多種B細胞淋巴瘤的有效療法，這些產品在CAR設計（例如使用不同的共刺激結構域）、制備方案和劑量（例如CD4+和CD8+ CAR-T細胞的組成）方面存在差異，從而影響其的療效和安全性。
例如，與其他靶向CD19的CAR-T細胞產品相比，axicabtagene ciloleucel（axi-cel）具有更嚴重的細胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。此外使用ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）治療的患者中也有報道為帕金森癥狀為特征的運動障礙（不同于ICANS）。《Nature Medicine》近日發表一項系統回顧和meta分析，納入6種CAR-T產品共46項臨床試驗和真實世界研究的7604例患者，報告了CAR-T治療中的非復發死亡率（NRM），并指出感染是CAR-T細胞治療后非復發死亡的最常見原因。對于彌漫性大B細胞淋巴瘤，axi-cel的NRM高于tisa-cel和liso-cel；對于多發性骨髓瘤，cilta-cel比ide-cel具有更高的NRM。總體而言，感染占報告的非復發死亡的一半，其中約半數歸因于COVID-19；第二惡性腫瘤和心血管事件是NRM的第二和第三常見原因，而只有11.5%的NRM是由早期CAR-T細胞相關毒性CRS和ICANS所引起。該研究強調了臨床風險緩解策略的必要性和對CAR-T細胞相關血細胞減少癥的更深入了解。根據既往研究，axi-cel發生嚴重CRS、ICANS和血液毒性的風險高于tisa-cel，這可能是上述研究中其NRM較高的原因。此外，在臨床試驗和真實世界研究中，感染并發癥和長期血液毒性已確定為NRM的重要驅動因素。關于最近關注的CAR-T細胞輸注后病毒載體整合導致T細胞淋巴瘤風險，上述研究中T細胞腫瘤發病率較低，與其他研究相似；但該研究中42.2%的惡性腫瘤相關死亡信息不全。該研究相對詳細，但考慮到每種CAR-T細胞產品的總體疾病特異性NRM，目前仍不清楚宿主和疾病相關因素（例如接受二線或三線治療的患者人群的基線差異）及納入研究的異質性（例如隨訪持續時間不同、臨床試驗和真實世界患者研究的數據收集不同）對NRM的影響有多大。此外，如果可以區分CAR-T細胞產品之間 NRM的原因，就可以指導產品選擇和量身定制產品監測，以及給予搶先和支持性管理策略，但該研究不足以深度解析產品特異性毒性特征。盡管如此，在所有批準的CAR-T細胞產品中，感染是NRM的主要驅動因素這一發現為進一步的臨床和科研奠定了基礎。患者、疾病和治療前相關因素（如既往治療線）可增加患者對感染的易感性，主張增加預防和通過粒細胞集落刺激因子（G-CSF）預防（以減少中性粒細胞減少的深度和持續時間），以及抗生素、病毒預防和免疫球蛋白替代治療。鑒于COVID-19相關死亡率很高，還應包括在CAR-T細胞治療之前接種SARS-CoV-2疫苗。然而，除了預期的B細胞發育不全和低丙種球蛋白血癥之外，CAR-T細胞本身是否可以通過介導血液毒性來增加患者對感染的易感性仍存在問題。在已批準的和正在研究的CAR-T細胞產品以及不同的疾病中都觀察到長時間和深度中性粒細胞減少，這一事實強烈表明CAR-T細胞活性與持續的造血抑制之間存在聯系。事實上，細胞因子水平（特別是IL-18）升高與CAR-T細胞擴增和長期血細胞減少具有關聯，表明細胞因子在響應CAR-T細胞激活時可產生骨髓毒性作用。隨著CAR-T細胞療法越來越多地用于各種血液系統惡性腫瘤和實體瘤，未來的研究應側重于提高療效，同時最小化毒性和NRM。上述研究結果強調了感染對NRM的影響，并呼吁對CAR-T細胞誘導的造血抑制進行進一步的機制研究，以及臨床監測和管理策略，以減輕感染風險，改善CAR-T細胞治療的發展前景。
參考文獻：
Viktoria Blumenberg, Marcela V Maus.Tracking non-relapse mortality after CAR T cell therapy.Nat Med . 2024 Aug 30. doi: 10.1038/s41591-024-03212-2.
