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美國 FDA 于 9 月 4 日發布了《人用藥中亞硝胺雜質控制》的第二次修訂定指南，指南解釋了 FDA 對于制藥商和申請人如何檢測和防止產品中出現不可接受水平的亞硝胺雜質含量的建議。

該指南發布后立即生效，提供了有關小分子亞硝胺雜質和亞硝胺藥物成分相關雜質（nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI）形成的潛在根本原因、亞硝胺雜質的檢測、以及防止或減少小分子亞硝胺雜質和 NDSRI 存在的風險評估、檢測以及控制和其它策略的實施建議。

指南修訂了 2021 年 2 月 24 日發布的同名定稿指南，修訂指南增加了大量內容，篇幅從先前的 24 頁增加到 46 頁。指南進行了以下更改：

• 指南介紹了亞硝胺雜質的兩個一般結構類別：小分子亞硝胺雜質（即，與 API 結構不相似的亞硝胺雜質）和與 API 結構相似且通常特定于每種 API 的 NDSRI。NDSRI 在另一題為《亞硝胺藥物成分相關雜質（NDSRI）的推薦可接受攝入量限度》的指南中有更詳細的描述。此次修訂提供了有關 NDSRI 形成的潛在根本原因、控制和減少 NDSRI 存在的緩解策略的更多信息。指南推薦了減少或消除亞硝胺雜質的緩解策略，并包含了有關支持使用這些策略重新配方的藥品的穩定性數據和生物等效性研究的新建議。

• 指南提供了實施亞硝胺雜質控制策略的新建議。指南闡明了制藥商應如何評估檢測結果，以確定是否需要制定亞硝胺雜質質量標準，并提供了如何報告修訂的質量標準的建議，何時以及如何聯系 FDA。指南還推薦了建立總亞硝胺雜質限制的替代方法。

• 指南提供了實施指南中所述建議的推薦時間表。FDA 指出，制藥商和申請人應已在 2023 年 10 月 1 日之前完成評估其藥品中小分子亞硝胺的三步流程。此外，由于最近才發現 NDSRI 雜質，FDA 建議在 2025 年 8 月 1 日之前完成可能含有 NDSRI 的藥品的確證檢測和已獲批申請的變更申報。

• 為反映相關信息的不斷發展和高度技術性，FDA 打算在即將更新的綜合網頁上提供某些與該指南相關的當前信息，包括推薦的可接受攝入量限度、新興的科學和技術問題、某些亞硝胺雜質的確證性檢測的推薦分析方法、推薦的亞硝胺雜質安全性檢測方法，以及實施緩解建議的推薦時間表。

• 修訂指南新增了兩個附件，附件 A 細數了從 2018 年開始 FDA 對亞硝胺雜質的調查時間表。附件 C 給出了有關一個藥品中含多個亞硝胺的推薦可接受攝入限度的控制和質量標準示例。