同期兩篇頂刊論文：食鹽竟能增強T細胞抗癌能力，促進腫瘤消退
發(fā)布時間: 2024-09-04 來源: 生物世界
在腫瘤微環(huán)境（TME）中，CD8+ T細胞能夠抑制腫瘤發(fā)展，但其不可避免地會走向耗竭，變得功能失調(diào)。氯化鈉（NaCl），俗稱食鹽，是各種生理過程不可或缺的化合物。其在調(diào)節(jié)滲透壓和維持體液平衡方面的重要性早已為人所知，而兩項最新研究顯示，NaCl能夠?qū)筎細胞功能障礙，促進腫瘤消退。2024年8月28日，Nature Immunology 期刊同期發(fā)表了兩篇研究論文，表明氯化鈉（NaCl）可增強人CD8+ T細胞的活化狀態(tài)和效應(yīng)功能，增強其腫瘤殺傷能力，因此可作為抗腫瘤免疫的正向調(diào)節(jié)因子，對腫瘤免疫治療具有潛在意義，例如通過氯化鈉預(yù)處理增強CAR-T細胞活性。第一篇論文來自德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)，論文題為：Sodium chloride in the tumor microenvironment enhances T cell metabolic fitness and cytotoxicity（腫瘤微環(huán)境中的氯化鈉可增強T細胞的代謝適應(yīng)性和細胞毒性作用）CD8+ T細胞具有靶向腫瘤的活性，能夠產(chǎn)生強大的細胞毒性效應(yīng)反應(yīng)，這種效應(yīng)依賴于目標(biāo)特異性、強大的效應(yīng)功能和長期維持。腫瘤微環(huán)境（TME）通過限制T細胞的浸潤、損害T細胞的維持和抑制效應(yīng)功能來抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。最近的一些研究表明，外周離子可能在調(diào)節(jié)T細胞效應(yīng)功能方面發(fā)揮作用。 例如，有研究發(fā)現(xiàn)，壞死的腫瘤微環(huán)境中鉀離子（K+）富集，并抑制T細胞受體（TCR）驅(qū)動的效應(yīng)程序，同時促進這些細胞的干細胞特性，從而促進其自我更新、增殖和多能性。這促使人們推測K+作為一種由腫瘤誘導(dǎo)的離子檢查點，影響T細胞效應(yīng)功能。升高的鈉離子（Na+）濃度被證明在極化條件下強烈促進輔助性T細胞17（TH17細胞）的分化，并在再刺激時上調(diào)這些細胞的自我調(diào)節(jié)細胞因子。最近還有研究表明，Na+可以通過擾亂線粒體呼吸來消除調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）的免疫抑制功能。此外，Na+通過mTORC2信號通路促進了TH2細胞的反應(yīng)，這對過敏性疾病的發(fā)病機制有重要意義。然而，Na+對CD8+ T細胞的直接作用，以及對抗腫瘤細胞毒性的影響目前尚不清楚。在這項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織內(nèi)Na+濃度升高，在腫瘤浸潤免疫細胞的轉(zhuǎn)錄組上留下了印記。因此，研究團隊研究了外周Na+濃度升高如何影響CD8+ T細胞的激活和效應(yīng)功能，并確定了一種分子機制，將離子失衡與代謝T細胞重編程和腫瘤控制聯(lián)系起來。具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的實體瘤組織中鈉含量有所增加。氯化鈉（NaCl）可增強人CD8+ T細胞的激活狀態(tài)和效應(yīng)功能，這與增強的代謝適應(yīng)性有關(guān)。這些由NaCl引起的效應(yīng)在體外和體內(nèi)均可增強對腫瘤細胞的殺傷作用。從機制上來說，NaCl誘導(dǎo)的CD8+ T細胞變化與Na+引起的Na+/K+-ATP酶活性上調(diào)有關(guān)，繼而導(dǎo)致膜超極化，放大了由T細胞受體（TCR）介導(dǎo)的鈣離子（Ca2+）流入和下游的TCR信號通路。因此，研究團隊提出NaCl是急性抗腫瘤免疫的正向調(diào)節(jié)劑，可能用于治療性T細胞（例如CAR-T細胞）時的體外調(diào)節(jié)。第二篇論文來自意大利IRCCS人文研究醫(yī)院，論文題為：NaCl enhances CD8+ T cell effector functions in cancer immunotherapy（NaCl增強CD8+ T細胞在腫瘤免疫治療中的效應(yīng)功能）在識別抗原之后，CD8+ T細胞會經(jīng)歷一系列分化步驟，從初始狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)細胞和記憶細胞狀態(tài)，從而能夠識別并消除外來抗原并長期存在。然而，在腫瘤微環(huán)境（TME）中，這些T細胞通常會面臨持續(xù)的抗原暴露和抑制信號，從而進入一種被稱為“耗竭”或“功能障礙”的低反應(yīng)的適應(yīng)性狀態(tài)。這種狀態(tài)表現(xiàn)為逐漸喪失效應(yīng)功能、減少增殖以及表達多種抑制性受體，其中PD-1和CTLA-4也是臨床腫瘤免疫療法的重要靶點。盡管從生理上講，控制T細胞過度激活很重要，以避免免疫病理，但腫瘤細胞卻利用這些機制，通過創(chuàng)造抑制性環(huán)境來促進T細胞功能障礙，從而逃避免疫介導(dǎo)的破壞。因此，功能障礙的T細胞給癌癥免疫治療帶來了挑戰(zhàn)，理解和逆轉(zhuǎn)T細胞功能障礙已成為開發(fā)更有效癌癥治療方法的焦點。在遇到抗原后，T細胞的分化和獲得完全效應(yīng)功能的過程部分由涉及AKT-mTOR通路的合成代謝程序驅(qū)動。在所有活細胞固有的跨膜電化學(xué)梯度的驅(qū)動下，這種合成代謝需要從細胞外環(huán)境中持續(xù)吸收和利用營養(yǎng)物質(zhì)。宏量營養(yǎng)素（例如葡萄糖、脂肪酸和氨基酸）與免疫信號通路復(fù)雜協(xié)調(diào)，控制免疫細胞的功能和分化。此外，微量營養(yǎng)素（包括離子）可以發(fā)揮關(guān)鍵作用。最近的研究強調(diào)，腫瘤微環(huán)境（TME）中升高的鉀離子（K+）濃度可誘導(dǎo)CD8+ T細胞處于代謝饑餓狀態(tài)，限制其獲得效應(yīng)功能。鎂離子（Mg2+）似乎在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面也有著至關(guān)重要的作用，CD8+ T細胞表面的共刺激分子LFA-1需要Mg2+來激活其結(jié)構(gòu)，一旦被激活，它會促進鈣流、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝改變、免疫突觸發(fā)育，并最終促進靶向細胞毒性反應(yīng)。因此，代謝重編程已成為增強免疫功能和改善免疫治療結(jié)局的一種有前景的治療途徑。氯化鈉（NaCl），俗稱食鹽，是各種生理過程不可或缺的化合物。盡管其在調(diào)節(jié)滲透壓和維持體液平衡方面的重要性早已為人所知，但最近的研究揭示了它對免疫功能的潛在影響。NaCl在不同的背景下都能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，凸顯了它在細胞激活、分化和效應(yīng)功能方面的多方面免疫調(diào)節(jié)作用。例如，高鹽飲食（HSD）已被報道會改變CD4+ T細胞分化，傾向于產(chǎn)生輔助性T細胞17（TH17細胞）。HSD通過影響分化過程，降低了髓系抑制細胞的免疫抑制能力，從而增強了抗腫瘤免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤生長減慢。還有研究顯示，HSD通過上調(diào)自然殺傷（NK）細胞的頻率和激活標(biāo)記以及下調(diào)NK細胞抑制信號，能夠強力抑制腫瘤生長。
