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談到癌細(xì)胞，我們會(huì)想到它異常的增殖速度，或者強(qiáng)大的組織侵襲能力。除了這些外部特征，癌細(xì)胞內(nèi)部其實(shí)也會(huì)經(jīng)歷著劇烈的變化，尤其是染色體非整倍性，不穩(wěn)定性和碎片化是促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的重要?jiǎng)恿Α?/span>

由于染色體混亂導(dǎo)致的錯(cuò)誤分離，癌細(xì)胞無(wú)法將染色體進(jìn)行平均分配，而子代癌細(xì)胞也因此會(huì)產(chǎn)生許多微核結(jié)構(gòu)來(lái)儲(chǔ)存這些染色體片段。這些微核結(jié)構(gòu)與正常的細(xì)胞核處于分離狀態(tài)，能一定程度控制染色體碎片。

但問(wèn)題在于，微核又是極其脆弱的，它的核膜很容易被破壞。一旦核膜坍塌，其中的DNA片段就會(huì)釋放到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)一步促進(jìn)染色體重排和表觀遺傳變化，這是推動(dòng)癌細(xì)胞進(jìn)化、特征重塑以及產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵原因。因此，了解癌細(xì)胞微核相關(guān)機(jī)制對(duì)于探索新的腫瘤治療策略有重要意義。

就在近期的《科學(xué)》期刊上，兩篇背靠背論文從兩方面帶來(lái)了對(duì)癌細(xì)胞微核的全新認(rèn)知，填補(bǔ)了該方向的研究空白。

其中一項(xiàng)研究由紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究團(tuán)隊(duì)完成，該研究主要想知道，微核的核膜具有哪些保護(hù)措施，又有哪些因素會(huì)破壞這些措施并導(dǎo)致核膜無(wú)法復(fù)原。

從微核與細(xì)胞核的比較中，研究者得到了一些啟示，首先微核的大小約為細(xì)胞核的1/20~1/5，并且微核的核膜穩(wěn)定性較差，核孔功能異常，層粘連蛋白B1水平更低，微核的核膜發(fā)生破裂后也更難修復(fù)。

另外值得關(guān)注的是，活性氧（ROS）曾被認(rèn)為積極參與了微核的核膜破壞，比如調(diào)控ROS的水平就能夠操縱核膜破裂的速率。而在新研究中，作者借助蛋白質(zhì)組學(xué)手段，分析了ROS操控下有哪些蛋白受影響，其中負(fù)責(zé)核膜修復(fù)的蛋白ESCRT III會(huì)明顯受到ROS的干擾。

并且核膜內(nèi)的另一種蛋白CHMP7也對(duì)ROS水平升高異常敏感，當(dāng)ROS升高，CHMP7會(huì)開(kāi)始不斷聚集，并且不再?gòu)奈⒑藘?nèi)部正常地輸出到外部。持續(xù)存在的CHMP7對(duì)于微核穩(wěn)定是破壞性的，它可以與核膜蛋白LEMD2異常結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)核膜結(jié)構(gòu)破裂和坍塌。

最后，ROS還會(huì)募集自噬相關(guān)蛋白p62，這給微核帶來(lái)了最后一擊。p62會(huì)不斷降解ESCRT III，讓核膜無(wú)法實(shí)現(xiàn)修復(fù)，最后走向破裂。

在另一篇論文中，意大利與美國(guó)的合作團(tuán)隊(duì)接力式地破解了p62的作用機(jī)制細(xì)節(jié)。實(shí)驗(yàn)中，作者比較了微核與細(xì)胞核的蛋白質(zhì)組成。結(jié)果顯示p62蛋白明顯會(huì)在微核的核膜中富集，而且p62的定位往往與線粒體有關(guān)，這是因?yàn)?span style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; color: rgb(0, 112, 192); box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">線粒體會(huì)釋放更多的ROS來(lái)誘導(dǎo)p62的表達(dá)。檢測(cè)中，與不表達(dá)p62的微核相比，那些p62表達(dá)陽(yáng)性的微核往往離線粒體更近。

作者發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是正常細(xì)胞還是癌細(xì)胞，只要提升ROS的水平就會(huì)讓p62蛋白隨之增加，微核破裂情況更加嚴(yán)重。而在腫瘤樣本中，p62水平越高，樣本來(lái)源的患者預(yù)后就要更差，這也說(shuō)明p62與癌癥的侵襲性是息息相關(guān)的。

研究者指出，針對(duì)微核的這些發(fā)現(xiàn)可以幫助我們更好地理解癌細(xì)胞的侵襲性行為，從而幫助我們找到更好的治療和預(yù)防策略。