在腫瘤微環(huán)境中，免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性受到葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸代謝的變化影響。例如，CD8+ T細(xì)胞的活化、增殖和細(xì)胞因子的分泌都與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。脂質(zhì)代謝異常時(shí)會(huì)加劇CD8+ T細(xì)胞的衰竭，減損T細(xì)胞的抗腫瘤功能。磷脂是許多細(xì)胞類型中表達(dá)豐度較高的一種脂質(zhì)，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要功能。在腫瘤微環(huán)境中，CD8+ T細(xì)胞的磷脂代謝有哪些變化，又會(huì)如何影響CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能？圍繞這一未知問題，鄭州大學(xué)生物細(xì)胞治療中心張毅教授的研究團(tuán)隊(duì)日前在Immunity上發(fā)表論文，展開了詳細(xì)解析和探究。相關(guān)發(fā)現(xiàn)為將來以T細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療干預(yù)和改造提供了新的視角和靶點(diǎn)。研究人員首先分析了來自5名肺癌患者的樣本，通過脂質(zhì)代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，相比循環(huán)中的CD8+ T細(xì)胞，腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞的磷脂酰膽堿（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）含量降低。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，介導(dǎo)磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺合成的代謝酶磷脂磷酸酶1（PLPP1）在腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞中顯著下調(diào)。利用基因編輯小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)缺少Plpp1的CD8+ T細(xì)胞會(huì)增加不飽和磷脂合成代謝，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，降低其抗腫瘤功能。相反，在嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）過表達(dá)Plpp1，能夠增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的磷脂代謝，提高其在體內(nèi)的抗腫瘤功能。從機(jī)制上來看，該研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞中的PLPP1表達(dá)受到抑制是由PD-1信號(hào)通過Akt-GATA1通路介導(dǎo)發(fā)生的。用PD-1單抗阻斷PD-1信號(hào)，可增加PLPP1的表達(dá)，恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤功能。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)PLPP1表達(dá)水平與PD-1單抗治療療效正相關(guān)。張毅教授表示，如何通過改變PLPP1的表達(dá)提高免疫治療效果，是未來研究的主要關(guān)注點(diǎn)。在此次研究中，團(tuán)隊(duì)初步發(fā)現(xiàn)PLPP1-CAR-T細(xì)胞的磷脂合成代謝增強(qiáng)，體內(nèi)抗腫瘤功能增強(qiáng)，后續(xù)將進(jìn)一步關(guān)注PLPP1-CAR-T細(xì)胞在不同腫瘤模型中的抗腫瘤功能，進(jìn)一步優(yōu)化其結(jié)構(gòu)，為臨床CAR-T細(xì)胞治療提供新的改造方案。此外，張毅教授團(tuán)隊(duì)正在篩選PLPP1激動(dòng)劑，希望能為提高以PD-1單抗為主的免疫治療臨床療效提供助力。
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心主任、生物免疫治療病區(qū)主任張毅教授為本研究的獨(dú)立通訊作者。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生物細(xì)胞治療中心助理研究員平玉、生物免疫治療病區(qū)住院醫(yī)師單吉琦、生物細(xì)胞治療中心博士研究生生秦海名為本研究的第一作者。
