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非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%，EGFR變異是NSCLC中最為常見的基因變異之一，在全球范圍內，約1/3的NSCLC患者攜帶EGFR基因激活突變，亞裔患者的突變率更高。腦轉移常見于EGFR變異NSCLC患者，約1/4的新確診晚期EGFR變異NSCLC患者在確診時已出現腦轉移，近一半的EGFR變異NSCLC患者在整個疾病進程中最終會發生腦轉移。

前兩代靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對腦轉移療效有限，第三代EGFR-TKI抑制劑具有更好的顱內活性，但目前三代EGFR-TKI抑制劑在后線治療中的應用主要局限于攜帶T790M突變（EGFR-TKI耐藥驅動突變）的NSCLC患者。近期，《美國醫學會雜志-腫瘤學》發表一項2期臨床試驗結果表明，在第一代或第二代EGFR-TKI治療失敗后的轉移性EGFR變異NSCLC患者中，無論T790M狀態如何，第三代EGFR-TKI lazertinib均顯示出良好的顱內活性。

這是一項在韓國開展的多中心2期非隨機對照試驗，納入經前兩代EGFR-TKI治療失敗的晚期/轉移性EGFR變異（外顯子19缺失或21 L858R突變）NSCLC患者共40例（25例為女性，中位年齡63歲）。這些患者已伴有腦轉移（經影像學檢查有可測量的顱內轉移灶，最大直徑≥10 mm，顱內病灶未接受過放療，或放療后3個月進展），尚無臨床癥狀或出現輕度癥狀。患者每日一次服用lazertinib 240 mg。

截至數據分析，中位隨訪時間為13.6個月。共有38例患者在基線初始評估后接受過腫瘤緩解評估（可評估人群），其中包括12例患有軟腦膜轉移的患者。

在上述可評估患者人群中，lazertinib表現出了具有臨床意義的顱內療效，達到研究主要終點：

• 顱內客觀緩解率（iORR）為55%（21例/38例）；T790M陽性、陰性、狀態未知患者中的iORR分別為80%（4例/5例）、43%（9例/21例）、67%（8例/12例）。

• 顱內疾病控制率（DCR）為97%（37例/38例）；T790M陽性、陰性、狀態未知患者中的顱內DCR分別為100%（5例/5例）、95.2%（20例/21例）、100%（12例/12例）。

• 中位顱內無進展生存期（iPFS）為15.8個月；T790M陽性、陰性、狀態未知患者中的iPFS分別為15.2個月、15.4個月、18.0個月。

• 通過對6組樣本（患者劑量均未中斷或減少）的進一步檢測表明，lazertinib的腦脊液滲透率為46.2%，這從藥物代謝層面支持了其對于顱內病變的有效機制。

從整體療效來看，lazertinib也帶來了改善：

• 總體緩解率（ORR）為40%（15例/38例，均為部分緩解）。其中T790M陽性、陰性、狀態未知患者中的ORR分別為60%（3例/5例）、33%（7例/21例）、42%（5例/12例）。

• 目前超過半數患者存活，所有患者的中位總生存期（OS）尚未達到，數據仍在積累中。

所有患者均接受了至少1劑研究藥物，安全性分析顯示整體不良事件（AE）可控，且大多數為低級別。最常見AE為感覺異常（18例/40例[45%]）、皮疹（17例/40例[43%]）和瘙癢（11例/40例[28%]），均為輕中度。≥3級AE很少，包括腹瀉、疲勞和肺炎，各見于1名患者（3%）。

研究團隊指出，這項研究的局限性在于樣本量相對較小，缺乏與其他療法的直接對照，隨訪時間較短。但總體而言，研究結果提示lazertinib有潛力用于既往EGFR-TKI治療后出現腦轉移進展的患者。