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安進(jìn)的雙抗產(chǎn)品管線(xiàn)在今年有了不少新變化：1月，終止CD3/BCMA雙抗AMG 420的臨床開(kāi)發(fā)；同月，出于商業(yè)決定終止了CD3/CLDN18.2雙抗AMG 910的一項(xiàng)臨床。5月，首創(chuàng)DLL3/CD3雙抗tarlatamab獲FDA批準(zhǔn)上市。6月，安進(jìn)的首款雙抗產(chǎn)品貝林妥歐單抗在美國(guó)獲批第3項(xiàng)適應(yīng)癥。7月，CLDN6/CD3雙抗AMG 794被斷舍離。

或許可以用“悲喜交織”來(lái)形容安進(jìn)在雙抗賽道的經(jīng)歷。安進(jìn)是最早入局雙抗的巨頭之一，而且布局力度很大。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，安進(jìn)的雙抗管線(xiàn)數(shù)量高居全球藥企TOP3位置，達(dá)到33項(xiàng)。這些管線(xiàn)主要探索了與CD3的多種靶點(diǎn)組合，嘗試覆蓋血液瘤和實(shí)體瘤的各類(lèi)適應(yīng)癥。

重注之下，安進(jìn)也嘗到了收獲的喜悅，貝林妥歐單抗和tarlatamab已成功出線(xiàn)。然而，幸運(yùn)兒只是少數(shù)，很大一部分的雙抗管線(xiàn)止步于早期臨床階段。像CD3/BCMA雙抗、CD3/PSMA雙抗和CD3/CD33雙抗等重要項(xiàng)目，安進(jìn)先后還布局了不止一款，但均已折戟。

在不斷的試錯(cuò)中，也有一些潛力雙抗資產(chǎn)留存，靶向CD3/STEAP1的AMG 509和CDH3/MSLN靶向的AMG 305均是潛在first-in-class（FIC）新藥。這也是安進(jìn)未來(lái)進(jìn)一步開(kāi)拓雙抗版圖的珍貴火種。從安進(jìn)管線(xiàn)的迭代變化中，我們或許也能窺見(jiàn)不同時(shí)期下雙抗藥物發(fā)展的不同方向以及所通往的不同結(jié)局。

2012年1月，安進(jìn)以11.6億美元全現(xiàn)金形式收購(gòu)了Micromet，將前沿的BiTE（Bispecific T cell enger）技術(shù)平臺(tái)以及包含貝林妥歐單抗在內(nèi)的系列雙抗管線(xiàn)收入囊中。

眾所周知，細(xì)胞毒性T細(xì)胞能識(shí)別并幫助對(duì)抗癌細(xì)胞。然而，癌細(xì)胞有能力發(fā)展出一些逃避T細(xì)胞識(shí)別和破壞的機(jī)制。BiTE技術(shù)旨在通過(guò)利用患者自身的T細(xì)胞直接靶向癌細(xì)胞來(lái)調(diào)動(dòng)人體的免疫系統(tǒng)。BiTE分子經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)，有一個(gè)臂能與T細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)結(jié)合，另一個(gè)臂能與主要存在于腫瘤細(xì)胞上的特定蛋白質(zhì)結(jié)合。

據(jù)安進(jìn)BiTE技術(shù)副總裁Peter Kufer教授的說(shuō)法：“這就像給T細(xì)胞戴上了一副眼鏡，使它們能夠識(shí)別以前未檢測(cè)到的癌細(xì)胞并將其消滅，不留任何機(jī)會(huì)。”

BiTE最初瞄準(zhǔn)的突破口在血液瘤領(lǐng)域。在安進(jìn)收購(gòu)Micromet之時(shí)，其主要管線(xiàn)即CD3/CD19雙抗貝林妥歐單抗正處于II期臨床階段。安進(jìn)看好貝林妥歐單抗的理由很簡(jiǎn)單——具有單藥治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）成人和兒童患者的潛力；更重要的是，它還有希望擴(kuò)大應(yīng)用范圍到更廣泛的B細(xì)胞惡性腫瘤領(lǐng)域，當(dāng)時(shí)還有一項(xiàng)用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I期臨床在推進(jìn)。

2014年9月，安進(jìn)向FDA遞交了貝林妥歐單抗的上市申請(qǐng)，用于費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞前體ALL。當(dāng)年12月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了該項(xiàng)申請(qǐng)，比原定PDUFA日期提前了5個(gè)多月。貝林妥歐單抗的獲批，象征著不小的突破。它是全球首個(gè)BiTE雙抗，也是首個(gè)靶向CD19的藥物。

如今，貝林妥歐單抗上市已近10年，也逐漸修煉成了重磅炸彈的模樣。今年上半年，貝林妥歐單抗的銷(xiāo)售額為5.08億美元。在Q2財(cái)報(bào)中，安進(jìn)還透露或?qū)⒂?025年下半年啟動(dòng)貝林妥歐單抗皮下制劑潛在注冊(cè)的II期研究部分。針對(duì)血液瘤這類(lèi)病程較長(zhǎng)、給藥周期也較長(zhǎng)的疾病，產(chǎn)品劑型創(chuàng)新帶來(lái)的便捷性提升也正成為一種重要的競(jìng)爭(zhēng)力。

不過(guò)，貝林妥歐單抗并非完美無(wú)瑕。因其細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)，它被FDA貼上了黑框警告。CRS也是在CD3雙抗治療過(guò)程中普遍發(fā)生的不良反應(yīng)。

貝林妥歐單抗的適應(yīng)癥拓展之路也頗為坎坷，除ALL外的其他血液瘤臨床布局都未開(kāi)花結(jié)果。與此同時(shí)，安進(jìn)也嘗試以更多元的雙抗管線(xiàn)延伸在血液瘤領(lǐng)域的觸角。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）領(lǐng)域，安進(jìn)將希望重點(diǎn)投注于CD3/BCMA這一靶點(diǎn)組合，先后推進(jìn)了AMG 420和AMG 701至I/II期臨床階段。AMG 420起初由Micromet授權(quán)給勃林格殷格翰，在2016年9月安進(jìn)從勃林格殷格翰手里獲得了該藥物的全球權(quán)益。因其半衰期短，需要連續(xù)靜脈輸注，安進(jìn)后來(lái)還是舍棄了AMG 420，轉(zhuǎn)而追求下一代的AMG 701。利用進(jìn)一步優(yōu)化的HLE BITE技術(shù)，AMG 701具有更長(zhǎng)的半衰期，允許每周給藥1次。

AMG 701的首項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT03287908）在2017年11月啟動(dòng)。據(jù)2020年安進(jìn)公布的數(shù)據(jù)，中位治療線(xiàn)數(shù)為6的復(fù)發(fā)/難治性MM患者在接受3-18mg劑量治療后，緩解率（ORR）為36%。2021年2月，安進(jìn)又宣布暫停AMG 701的臨床，因?yàn)橐cFDA討論修改方案以?xún)?yōu)化安全性監(jiān)測(cè)。2023年9月，AMG 701等來(lái)了命運(yùn)的終章，安進(jìn)出于商業(yè)決策終止了其開(kāi)發(fā)，并明確表示非安全性原因。

安進(jìn)沒(méi)有把所有雞蛋都放在同一個(gè)籃子里，CD3/CD38雙抗AMG 424代表著它在MM領(lǐng)域的另一條探索路徑。通過(guò)與Xencor的合作，AMG 424在2018年7月正式邁進(jìn)臨床，但兩年后，安進(jìn)便宣布終止AMG 424的臨床并退還權(quán)益。

急性髓系白血病（AML）上演了類(lèi)似的故事情節(jié)。兩代CD3/CD33雙抗AMG 330和AMG 673，以及具有FIC潛力的CD3/Flt3雙抗AMG 427先后淪為安進(jìn)的棄子。

此外，安進(jìn)還試圖用新一代半衰期延長(zhǎng)的CD3/ CD19雙抗AMG 562撬動(dòng)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）這些廣闊的B細(xì)胞惡性腫瘤版圖。然而在今年3月，安進(jìn)又做出了終止研究的決定，AMG 562也已消失在了公司最新的管線(xiàn)圖中。

下半程，實(shí)體瘤領(lǐng)域的曙光已現(xiàn)

過(guò)往安進(jìn)在血液瘤雙抗上的布局絕對(duì)算大手筆，但接連的失敗，或許在一定程度上打擊了安進(jìn)的信心。與此同時(shí)，整個(gè)雙抗賽道的應(yīng)用方向也產(chǎn)生了新的變化趨勢(shì)，很多藥企認(rèn)為雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域大有可為。很明顯的，安進(jìn)也及時(shí)調(diào)整了戰(zhàn)略重心——近幾年減弱了在血液瘤雙抗上的資源投入，轉(zhuǎn)而更聚焦于實(shí)體瘤雙抗的開(kāi)發(fā)。

值得一提的是，安進(jìn)已經(jīng)撕開(kāi)了小細(xì)胞肺癌（SCLC）領(lǐng)域的一道口子。今年5月，DLL3/CD3雙抗tarlatamab獲FDA加速批準(zhǔn)，用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的二線(xiàn)治療。這是雙抗進(jìn)軍實(shí)體瘤領(lǐng)域的重要里程碑，同時(shí)也意味著安進(jìn)走通了HLE BITE技術(shù)路線(xiàn)。在單鏈抗體（scFv）片段串聯(lián)的基礎(chǔ)上，tarlatamab融合了IgG1 Fc區(qū)域，延長(zhǎng)了半衰期，可實(shí)現(xiàn)每2周給藥。

II期DeLLphi-301研究顯示，10mg tarlatamab治療后患者（n=99）的ORR為40%。安全性方面，與貝林妥歐單抗類(lèi)似，tarlatamab的藥品標(biāo)簽中也帶有黑框警告，主要關(guān)于CRS和神經(jīng)毒性。在滿(mǎn)足療效的情況下，對(duì)于病情比較兇險(xiǎn)的SCLC患者而言，這些安全性瑕疵尚可以容忍。

Tarlatamab的成功，也讓更多企業(yè)認(rèn)識(shí)到了DLL3靶向療法的潛能。8月，第一三共引進(jìn)了默沙東的三特異性T細(xì)胞接合器MK-6070，靶向DLL3/CD3/albumin。某種意義上也可把MK-6070歸為雙抗類(lèi)別，偶聯(lián)抗albumin（白蛋白）結(jié)構(gòu)域主要起到延長(zhǎng)半衰期的作用。MK-6070治療SCLC的初步療效不輸于tarlatamab，已確認(rèn)的ORR達(dá)50%（n=24）。

DLL3靶標(biāo)的珍貴之處在于，它在SCLC和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤上高度表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)微乎其微。因此，DLL3靶向雙抗不僅針對(duì)SCLC行之有效，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤領(lǐng)域也具有應(yīng)用前景。

安進(jìn)早有行動(dòng)，于2021年6月啟動(dòng)了tarlatamab治療神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）的I期DeLLpro-300研究。NEPC是一種侵襲性前列腺癌，預(yù)后較差，尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)療法。Tarlatamab在NEPC中的療效似乎也沒(méi)那么顯著。最新的結(jié)果顯示，療效可評(píng)估患者（n=38）的ORR為10.5%。

涉及前列腺癌領(lǐng)域，安進(jìn)的落子頗多。三款PSMA/CD3雙抗AMG 160、AMG 212和AMG 340重拳出擊，all in同一個(gè)目標(biāo)——去勢(shì)抵抗前列腺癌（CRPC）。

但可惜的是，AMG 160和AMG 340均已失去了前進(jìn)的機(jī)會(huì)。AMG 160誕生于安進(jìn)的HLE BITE平臺(tái)，它在 I期試驗(yàn)（NCT03792841）中使30.4%的患者的前列腺特異性抗原水平降低≥50% (PSA50)。2022Q2財(cái)報(bào)中，安進(jìn)披露AMG 160不再享有優(yōu)先開(kāi)發(fā)地位，轉(zhuǎn)而聚焦于AMG 340。2023年11月，安進(jìn)又在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上更新了AMG 160的開(kāi)發(fā)狀態(tài)，出于商業(yè)決定終止了其所有臨床試驗(yàn)。

AMG 340由安進(jìn)2021年收購(gòu)Teneobio獲得，交易金額達(dá)25億美元。彼時(shí)，安進(jìn)的雙抗管線(xiàn)儲(chǔ)備其實(shí)不算少，而Teneobio之所以能吸引到安進(jìn)出手，主要是因?yàn)樗鼘?zhuān)有的UniRat全人源重鏈抗體平臺(tái)和高通量篩選的抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，以及弱化CD3親和力或開(kāi)發(fā)CD3新表位的設(shè)計(jì)策略。

AMG 340最大的特點(diǎn)之一就是含有低親和力CD3臂，理論上其CRS風(fēng)險(xiǎn)更低。經(jīng)I期研究探索，AMG 340治療后患者的CRS風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)在可控范圍內(nèi)（1級(jí)：26%；2級(jí)：24%；3級(jí)及以上：2%）。不過(guò)，其療效也不甚突出，ORR為0（n=27）。在沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的數(shù)據(jù)面前，果斷止損才是最明智的決策。2023Q3財(cái)報(bào)中，安進(jìn)宣布終止AMG 340的開(kāi)發(fā)，產(chǎn)生約6.5億美元的凈減值費(fèi)用。

安進(jìn)還有子彈。STEAP1/CD3靶向的AMG 509具備FIC潛質(zhì)，其中STEAP1是一種新興靶點(diǎn)，在前列腺癌中高表達(dá)。安進(jìn)為AMG 509謀劃了CRPC和激素敏感性前列腺癌（HSPC）兩條應(yīng)用路線(xiàn)，并已獲得了I期積極數(shù)據(jù)支持開(kāi)展AMG 509用于CRPC的后期臨床。目標(biāo)劑量≥0.75mg時(shí),ORR為41%。在中國(guó)，安進(jìn)與合作伙伴百濟(jì)神州共同推進(jìn)了AMG 509的I期CRPC臨床試驗(yàn)。

消化道腫瘤領(lǐng)域，安進(jìn)也布局了一些差異化的雙抗管線(xiàn)。AMG 211靶向CEA/CD3，通過(guò)納入39例胃腸道腺癌患者的I期研究（NCT01284231）評(píng)估了其有效性與安全性：11例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，沒(méi)有患者實(shí)現(xiàn)客觀緩解；4例患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性反應(yīng)。2021年，安進(jìn)終止了AMG 211治療胃腸道腺癌的另一項(xiàng)I期研究（NCT02291614）。

AMG 199靶向Muc17/CD3，具有潛在FIC屬性。安進(jìn)在2020年1月啟動(dòng)了AMG 199用于Muc17陽(yáng)性胃癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等實(shí)體瘤的I期臨床（NCT04117958）。而到了2023年6月，安進(jìn)又因商業(yè)決策終止該臨床。AMG 199在國(guó)內(nèi)的首個(gè)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)也早于2020年9月獲批，但安進(jìn)遲遲未有進(jìn)一步動(dòng)作。

靶向CLDN18.2/CD3的AMG 910與AMG 199在同一年進(jìn)入臨床，用于CLDN18.2 陽(yáng)性胃和胃食管交界處腺癌。AMG 910復(fù)制了AMG 199的結(jié)局，安進(jìn)于2024年1月因商業(yè)原因終止其臨床。

事實(shí)上，不少藥企對(duì)于CLDN18.2雙抗的開(kāi)發(fā)抱以較高的熱情，像信達(dá)生物已將旗下IBI389推進(jìn)至II期研究階段，劍指胰腺癌；阿斯利康引進(jìn)了和鉑醫(yī)藥的HBM7022/AZD5863；臨床前管線(xiàn)更是達(dá)20項(xiàng)左右。

安進(jìn)還與前抗體技術(shù)先驅(qū)CytomX合力打造了CX-904/AMG 651，這是一款掩蔽的條件激活型EGFR/CD3雙抗。今年5月，AMG 651的I期數(shù)據(jù)披露：6例可評(píng)估療效的胰腺癌患者，有2例實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR），1例患者的腫瘤縮小83%，另1例的腫瘤縮小51%。安全性良好，在劑量遞增隊(duì)列中未觀察到任何級(jí)別的 CRS 病例，在非劑量遞增隊(duì)列中僅觀察到1級(jí)CRS。

CytomX首席執(zhí)行官Sean McCarthy對(duì)此表示：“我們期待著繼續(xù)探索這種令人振奮的藥物在多種EGFR陽(yáng)性癌癥中的潛力，并與我們的全球開(kāi)發(fā)合作伙伴安進(jìn)共同確定長(zhǎng)期戰(zhàn)略。”值得注意的是，在數(shù)據(jù)公布的第2天，CytomX的股價(jià)遭遇腰斬。其中原因或許與AMG 651在胰腺癌之外的其他適應(yīng)癥上的療效欠佳有關(guān)，這也給AMG 651的未來(lái)帶來(lái)了一絲不確定性。

結(jié)語(yǔ)

安進(jìn)是biotech公司創(chuàng)立和發(fā)展史上的一個(gè)標(biāo)志性符號(hào)，也活成了很多藥企理想中的模樣。但縱使是安進(jìn)這樣的biotech領(lǐng)軍者在雙抗賽道也經(jīng)歷了諸多失落與坎坷，才有了tarlatamab的突破。或許，創(chuàng)新比我們想象中的還要艱難，且珍貴。