抑癌基因PTEN是腫瘤中最常失活的腫瘤抑制因子之一，其功能的喪失可以導致多種腫瘤的發生與惡性進展。多項研究表明，PTEN的缺失或失活突變可促使腫瘤呈現免疫抑制的狀態。然而，PTEN如何調節腫瘤免疫微環境的潛在機制仍是未解之謎，限制了靶向PTEN的腫瘤治療的發展。日前，上海交通大學醫學院腫瘤系統醫學全國重點實驗室沈少明研究員和海南醫科大學陳國強院士合作領銜在《細胞》子刊Developmental Cell發表論文，揭示了PTEN可通過非經典蛋白分泌通路以可溶形式分泌到細胞外，并通過重編程腫瘤免疫微環境，實現抗腫瘤免疫的激活與腫瘤抑制。這項研究不僅確定了PTEN作為細胞因子在免疫激活和腫瘤抑制中發揮作用，還證明了在癌癥免疫療法中細胞外給予PTEN的治療潛力。近十年來，陳國強院士團隊一直致力于PTEN的研究，在PTEN的翻譯后修飾、核PTEN和PTEN變異體的功能研究方面取得系列成果。而研究人員在實驗過程中意外發現，各種細胞系的培養上清液中存在PTEN蛋白。通過一系列實驗，研究人員最終證實，跨膜emp24結構域蛋白10（TMED10）是介導PTEN分泌到細胞外的分泌通道，并且在此過程中TMED10識別在物種間高度保守的PTEN蛋白的274位的色氨酸（W274）。隨后的實驗通過多種腫瘤模型揭示，這些胞外PTEN主要來源于腫瘤細胞，并且發揮腫瘤抑制作用。研究人員直接瘤內注射體外重組的PTEN蛋白，發現瘤內注射PTEN的半衰期約為7小時，并表現出劑量依賴性的腫瘤抑制作用，且與PTEN經典的磷酸酶活性無關。進一步研究發現，分泌PTEN的腫瘤抑制功能依賴腫瘤免疫微環境中的腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs），并導致TAMs從免疫抑制表型（M2）重編程為促炎表型（M1）。重編程的TAMs進而增強腫瘤微環境中的CD8+ T細胞與NK細胞的抗腫瘤功能，實現對腫瘤的抑制。為了闡明PTEN導致巨噬細胞極化的分子機制，研究團隊從包含1920個跨膜蛋白的文庫中，篩選出了候選基因PLXDC2。該基因編碼的PLXDC2蛋白在巨噬細胞表面特異性表達，但不在中性粒細胞、T細胞或NK細胞中表達。進一步體外實驗和骨髓特異性Plxdc2缺失小鼠證實，PLXDC2屬于PTEN受體，而胞外PTEN通過結合巨噬細胞表面的PLXDC2激活JAK2-STAT1信號通路，進而介導巨噬細胞的抗腫瘤免疫并抑制腫瘤生長。鑒于M2樣TAMs已被證明可以對各種治療藥物產生治療耐藥性，包括像PD-1阻斷劑等免疫治療，因此研究人員嘗試施加PTEN重新激活TAMs。相比PTEN或抗PD-1抗體單藥治療，聯合治療的效果更為顯著。值得注意的是，PD-1阻斷并不影響TIFs、淋巴結或血液中的胞外PTEN的水平，但PTEN治療提高了體內抗PD-1治療的療效。綜上所述，該研究發現PTEN發揮細胞因子樣作用，通過非經典分泌通路分泌至細胞外，與腫瘤免疫微環境中的巨噬細胞表面PLXDC2結合，經PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1軸線重編程腫瘤免疫微環境，抑制腫瘤進展。這一成果獲得了期刊評審人的高度評價，指出該項研究“在揭示PTEN在動態的腫瘤微環境中的復雜作用方面邁出了重要的一步，特別是它在癌癥免疫治療的應用。值得注意的是，這項研究揭示了PTEN和PLXDC2之間的一種全新的相互作用，闡明了以前未被探索的腫瘤內免疫調節機制。此外，該研究還顯示PTEN能夠加強抗PD-1治療效應，強調了其誘人的臨床意義。”
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院博士后張鋮，博士研究生馬鴻明、沈嘉明和助理研究員武帥為該研究論文共同第一作者，中國科學院院士、腫瘤系統醫學全國重點實驗室主任、海南醫科大學校長陳國強和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院衰老與組織修復研究院研究員沈少明為共同通訊作者。
