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根據PDUFA的預期目標日期，預計9月，美國FDA將對3款創新藥物的批準做出監管決定，本文將對這些療法進行相關介紹。

▲9月有望在美國獲批的新藥

活性成分：Arimoclomol

適應癥：C型尼曼匹克病（NPC）

公司名稱：Zevra Therapeutics

Arimoclomol是一款口服、潛在“first-in-class”的細胞熱休克反應共誘導劑，開發用以治療NPC。該療法曾獲FDA授予孤兒藥資格、快速通道資格、突破性療法認定以及罕見兒科疾病資格。NPC是一種極為罕見、不可逆轉的神經退行性溶酶體貯積病，其特點是膽固醇在細胞內的轉運出現缺陷，膽固醇不能正常地離開內吞途徑進入內質網從而積聚在溶酶體內，最終導致這些物質在包括腦組織在內的各種組織中積累。該疾病由NPC1或NPC2基因的突變所引起，這些基因負責制造溶酶體蛋白。患者的主要神經損傷表現為語言、認知、吞咽、行走和精細運動技能方面的障礙。

Zevra Therapeutics在今年4月公布arimoclomol用以治療NPC的長期、真實世界數據。截至2023年7月19日，共有26名患者在基線時記錄了5個領域的NPC臨床嚴重性量表（5DNPCCS）評分，并且有超過1年的隨訪記錄。這些患者接受arimoclomol治療的平均時間為21個月（范圍為12至32個月），其中69%（18/26）的患者同時使用了miglustat藥物。數據顯示，接受arimoclomol治療的成人患者，無論是否同時使用miglustat，在兩年的治療和隨訪期間，整體病情保持穩定。治療的安全性與此前2/3期研究中的觀察結果一致，未發現新的不良事件。今年8月初，美國FDA遺傳代謝疾病咨詢委員會（GeMDAC）以11票贊成、5票反對的結果認為，arimoclomol的試驗數據支持其用于治療NPC患者。

活性成分：Acetylleucine（IB1001）

適應癥：C型尼曼匹克病

公司名稱：IntraBio

Acetylleucine是一種經過修飾的亮氨酸，開發為口服療法。通過與廣泛表達的單羧酸轉運蛋白（monocarboxylate transporters）結合，acetylleucine能夠有效輸送至全身各組織，包括穿越血腦屏障。在多項研究中，包括C型尼曼匹克病的動物模型和觀察性臨床病例，acetylleucine顯示出積極的神經癥狀改善效果以及神經保護的疾病修飾作用。

Acetylleucine的新藥申請獲得了美國FDA的優先審評資格，申請的主要依據是關鍵3期臨床試驗IB1001-301的結果。該試驗主要評估了acetylleucine在治療NPC患者12周后的療效，特別是對患者共濟失調評估與評分量表（SARA）的影響。數據顯示，試驗達到了所有主要和關鍵次要終點。具體而言，藥物組患者的SARA評分相比安慰劑組有統計學上顯著且具臨床意義的改善，組間差異達到1.37分（藥物組減少1.97分，安慰劑組減少0.60分；p<0.001）。在次要終點方面，藥物組患者在修訂后的共濟失調評估與評分量表（mSARA）上減少了1.66分，而安慰劑組僅減少0.67分（p<0.001）。此外，藥物組在研究者臨床總體變化印象評分（CGI-C）上的改善也顯著優于安慰劑組，前者減少了0.7分，而后者則增加了0.1分（p<0.001）。Acetylleucine在試驗中表現出良好的安全性和耐受性，未發現藥物相關的嚴重不良事件。這一研究的結果已于2024年2月發表在《新英格蘭醫學雜志》上

活性成分：KarXT（xanomeline和trospium chloride）

適應癥：精神分裂癥

公司名稱：百時美施貴寶

今年4月，百時美施貴寶公布3期臨床試驗EMERGENT-4的最新中期數據。結果顯示，試驗52周時，KarXT能顯著改善精神分裂癥患者所有癥狀的療效指標。根據陽性和陰性綜合征量表（PANSS）評分，在開放標簽延長期結束時，超過75%的患者癥狀改善超過30%，與基線（98.4分）相比平均減少33.3分。此外，受試者的臨床整體印象-嚴重程度（CGI-S）評分與基線（5.2分）相比平均改善了1.7分，從基線時的"明顯不適"轉變為一年后的"中度不適"或"輕度不適"。

KarXT是一款在研口服M1/M4型毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，正在開發用于治療精神和神經系統疾病，包括精神分裂癥和癡呆相關精神病性障礙，具有潛力成為首款非靶向多巴胺能與5-羥色胺能信號通路，并具雙重機制的新式藥物。KarXT由xanomeline和trospium chloride兩種有效成分構成，旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用。通過刺激毒蕈堿受體M1和M4受體，xanomeline可緩解負面癥狀，如冷漠、社會驅動力減少、提高認知能力，并對改善其它精神癥狀，如幻覺和妄想很有幫助。而季銨鹽化合物trospium chloride為毒蕈堿受體拮抗劑，可抑制xanomeline于外周神經中的副作用。根據新聞稿，如果獲得批準，KarXT將成為數十年來用于治療精神分裂癥的首個新機制藥物。