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諾華（Novartis）今天宣布其V-MONO臨床3期試驗達到主要終點。其每年兩次給藥的小干擾RNA（siRNA）療法Leqvio（inclisiran）作為單藥，可顯著降低中、低風險動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，這些患者此前未接受降脂治療。該積極數(shù)據(jù)支持Leqvio作為心血管疾病預(yù)防療法的擴展適應(yīng)癥申請。諾華將向美國FDA等監(jiān)管機構(gòu)遞交試驗結(jié)果，并在未來的醫(yī)學會議上公布詳細數(shù)據(jù)。根據(jù)新聞稿，V-MONO是評估siRNA療法作為單藥降低中低風險ASCVD患者體內(nèi)LDL-C水平的首個試驗。

心血管疾病（CVD）影響全球數(shù)億人，相關(guān)死亡人數(shù)超過癌癥、慢性肺病和糖尿病的總和。據(jù)估計，通過解決導致或加重CVD的因素，或可預(yù)防約80%因CVD導致的過早死亡。ASCVD約占所有心血管死亡案例的85%。ASCVD是由動脈內(nèi)壁斑塊的形成和生長所引起，而動脈粥樣硬化斑塊主要由LDL-C組成，會隨著時間的推移而積累。體內(nèi)長期LDL-C水平的升高會增加個體心臟病發(fā)作或中風等心血管事件的風險。許多LDL-C水平升高的患者同時患有其他疾病，如高血壓、肥胖或糖尿病，這顯著增加了他們罹患ASCVD和心血管事件的風險。

V-MONO是一項為期6個月的隨機、雙盲、以安慰劑和活性藥物依折麥布（ezetimibe）為對照組的3期試驗，旨在評估Leqvio作為單藥療法對未接受降脂治療的中低風險ASCVD患者的療效與安全性。共有350例患者以2：1：1的比例隨機接受Leqvio（n=174）、活性對照藥物（n=89）或安慰劑（n=87）的治療。主要終點是Leqvio與安慰劑和活性對照藥物相比，從基線到第150天患者LDL-C水平的百分比變化。

分析顯示，試驗達成主要終點。與安慰劑和活性對照藥物相比，Leqvio單藥在降低ASCVD患者的LDL-C水平上皆展現(xiàn)優(yōu)效性，支持Leqvio作為ASCVD一級與二級預(yù)防藥物。一級預(yù)防是指針對大眾或個人，預(yù)防或延緩ASCVD發(fā)病的措施。二級預(yù)防則是指治療已知、具有臨床意義的ASCVD，以及預(yù)防或延緩疾病癥狀發(fā)作的措施。

諾華正在開展VictORION臨床試驗項目，該項目旨在通過隨機臨床試驗、科學研究、真實世界證據(jù)，評估Leqvio作為一級和二級預(yù)防療法，對不同患者群體可能具有的潛在心血管結(jié)果益處。VictORION是同類規(guī)模最大的臨床試驗項目之一，在全球50多個國家/地區(qū)招募了約6萬多名患者，涵蓋30多項試驗，包括V-MONO（一級、二級預(yù)防）、ORION-4（二級預(yù)防）、V-2-PREVENT（二級預(yù)防）、V-1-PREVENT（高風險一級預(yù)防）、V-INCEPTION和V-INCLUSION。其中V-1-PREVENT試驗預(yù)計在今年晚些時候完成患者招募。而ORION-4和VICTORION-2-PREVENT試驗結(jié)果有望分別于2026年和2027年獲得數(shù)據(jù)。

Leqvio是一款“first-in-class”、靶向PCSK9蛋白mRNA的RNAi療法，最初于2021年12月獲得美國FDA批準，作為飲食和他汀類藥物治療的輔助藥物，用于治療患有原發(fā)性高脂血癥的成年患者，包括雜合子型家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者，以降低其LDL-C的水平。Leqvio可與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低其水平，防止肝臟生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白（LDL）受體的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以讓更多LDL受體回到肝細胞表面，與更多LDL結(jié)合，將它們從血液中清除。新聞稿指出，它是首個能夠降低LDL-C的siRNA療法。

Leqvio獲美國FDA的批準是基于3期臨床試驗ORION-9，ORION-10和ORION-11的結(jié)果，試驗入組了3457名動脈粥樣硬化性心血管疾病或HeFH受試者，他們在接受最大耐受劑量的他汀類藥物治療時LDL-C仍然升高。在試驗中第17個月時，與安慰劑相比，Leqvio使LDL-C水平有效和持續(xù)降低高達52%，并具有良好耐受性。這些臨床結(jié)果也發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。去年8月所公布的ORION-8臨床3期試驗長期數(shù)據(jù)顯示，每年兩次給藥Leqvio加上他汀類藥物治療，可使ASCVD、ASCVD或HeFH風險增加患者的LDL-C持續(xù)降低超過6年。

Leqvio須通過醫(yī)療專業(yè)人員皮下注射，初始劑量為一劑，三個月后再注射一劑，然后每六個月注射一劑。Leqvio每年兩次給藥的特性，可能有助于提升患者治療依從性，這是膽固醇控制中常見的問題。Leqvio目前已在近100個國家與地區(qū)獲得批準，包括美國、歐盟、日本和中國。Leqvio最初由Alnylam Pharmaceuticals公司開發(fā)，諾華后來獲得了Leqvio開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的全球權(quán)利。