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近日，一篇發表在國際雜志Science上題為“An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases”的研究報告中，來自日本RIKEN綜合醫學科學中心等機構的科學家們通過研究發現了與人類免疫性障礙相關疾病，包括多發性硬化癥、類風濕性關節炎、哮喘等的多種罕見輔助T細胞。

文章中，研究人員采用了一種新開發的名為ReapTEC的技術，其能在罕見的T細胞亞型中識別出與特定免疫障礙相關的基因增強子，這一開創性的T細胞圖譜是公開發布的，有望加速開發治療免疫介導人類疾病的新型藥物療法。

輔助T細胞，作為免疫系統中的關鍵角色，負責識別病原體并調控機體免疫反應。而異常的T細胞功能，就是諸多免疫介導疾病的根本原因，它們在自身免疫性疾病中錯誤地攻擊機體健康組織，例如過敏反應中，患者的T細胞就對環境中的無害物質如花粉等產生過度應答。盡管已知存在多種常見T細胞類型，但近期研究提示，罕見和特殊的T細胞亞群可能與免疫介導疾病緊密相關。

在包括T細胞在內的所有細胞中都存在稱之為“增強子”（enhancers）的DNA區域，它們不編碼蛋白質，而是編碼小片段RNA，以增強其他基因的表達。因此，T細胞增強子的變異可導致基因表達差異，進而影響T細胞功能。并且，一些增強子具有雙向性，即兩條DNA鏈均可作為增強子RNA的模板。

因此，研究人員通過聯合研究開發了新型ReapTEC技術，旨在探索雙向T細胞增強子與免疫疾病之間的聯系。通過對約100萬個人類T細胞的深入分析，研究者們鑒定了若干罕見T細胞類型，占比不足5%，并利用ReapTEC技術，識別出近6.3萬個活性雙向增強子。為了探究這些增強子是否與免疫疾病相關，研究者結合了全基因組關聯性研究（GWAS）的數據，該研究揭示了與多種免疫疾病相關的遺傳變異，即單核苷酸多態性（SNPs）。

當研究人員將GWAS數據與ReapTEC分析的結果相融合后發現，與免疫介導疾病相關的遺傳突變，通常位于罕見T細胞的雙向增強子DNA區域內，而神經系統疾病相關突變則不具備類似模式，表明這些罕見T細胞中的雙向增強子可能特異性地與免疫介導疾病相關聯。

通過進一步深入分析數據，研究人員發現，某些罕見T細胞中的單一增強子可能與特定免疫疾病直接相關。在6.3萬個雙向增強子中，研究者確認了606個增強子包含與18種免疫介導疾病相關的單核苷酸多態性。通過這一發現，研究者還識別了部分潛在的疾病相關增強子靶點基因，例如，激活包含與炎性腸病相關的遺傳突變的增強子，產生的增強子RNA可誘導IL7R基因的上調。

研究者Murakawa表示：“短期內，我們開發了一種創新的基因組學方法，可供全球科研人員使用，通過此方法，我們發現了新型輔助T細胞及與免疫障礙相關的基因。我們期望這一成果能增進對人類免疫介導疾病背后獨特遺傳機制的理解。從長遠看，我們計劃進一步研究以鑒定新型分子，并將其用于治療免疫介導疾病。”

總之，本文研究構建了一個整合并闡釋CD4⁺ T細胞多樣性與免疫介導疾病遺傳風險的新型平臺。盡管3'單細胞RNA測序技術已被廣泛用于單細胞基因表達分析，本文研究凸顯了5'單細胞RNA測序技術的優勢。研究者期待他們開發的多模態圖譜在解析突變到功能挑戰方面展現出巨大潛力。