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由國際肺癌研究協會 (IASLC) 主辦的第 25 屆世界肺癌大會 (WCLC) 上將于 9 月 7-10 日在美國圣地亞哥舉行。根據 WCLC 大會官網摘要，默沙東的三特異性抗體 MK-6070 治療小細胞肺癌 (SCLC) 的 1/2 期臨床研究入選本屆大會，并在包括腦轉移患者在內的小細胞肺癌患者中表現出了良好的療效和安全性。值得一提的是，第一三共剛于日前與默沙東達成合作，雙方將合作開發和商業化 MK-6070。

Delta 樣配體 3 (DLL3) 是一種 Notch 抑制配體，在小細胞肺癌和其它神經內分泌腫瘤（如黑色素瘤、小細胞膀胱癌和轉移性去勢抵抗性前列腺癌）中高度表達，但在正常組織中表達最少。基于這一特性，DLL3 被認為是一個有潛力的腫瘤治療靶點。

MK-6070（又名 HPN328）最初由 Harpoon Therapeutics 開發，它是 DLL3 × CD3 × albumin 三抗，為一種靶向 DLL3 的 T 細胞接合劑 。MK-6070 包含 3 個結合域，旨在重定向 T 細胞以殺死表達 DLL3 的癌細胞：抗 DLL3 用于靶向接合，抗 CD3 用于 T 細胞接合，抗白蛋白用于延長半衰期。

2024 年 1 月，默沙東斥資 6.8 億美元收購了 Harpoon 公司，從而獲得了包括 MK-6070 在內的一系列在研療法。今年 8 月 7 日，第一三共又和默沙東宣布擴展雙方現有的全球共同開發和商業化協議，將 MK-6070 也納入其中。根據協議，兩家公司將在全球范圍內（日本除外）聯合開發和商業化 MK-6070，默沙東仍將保留該藥在日本的獨家權力。在此項合作中，默沙東將獲得 1.7 億美元的預付款。

在本次 WCLC 大會上，研究人員即將公布的是一項正在進行中的 1/2 期臨床試驗 (NCT04471727) 數據，該試驗人群為與 DLL3 表達相關的高級別神經內分泌腫瘤患者，包括小細胞肺癌患者，含腦轉移小細胞肺癌患者。在該 1/2 期試驗中，患者每周或每兩周接受一次 MK-6070 靜脈注射治療，并在目標劑量之前接受一次起始劑量。評價指標方面：客觀緩解率 (ORR) 使用 RECIST v1.1 評估確定；同時，研究還使用改進的 RECIST v1.1 評估顱外緩解 (EC-ORR)，以包括具有全身緩解和僅腦部進展的患者。

截至 2024 年 2 月 9 日，49 名 SCLC 患者接受 ≥ 1.215 mg（MK-6070 的最低有效劑量）治療。既往治療的中位數為 2（范圍為 1-6），其中 100% 的患者既往接受過鉑類治療，47 名患者（96%）既往接受過抗 PD1/PD-L1 療法治療。28 名患者（57%）有腦轉移病史，21 名患者（43%）沒有腦轉移病史。

試驗數據顯示：有腦轉移的患者 ORR 為 37%，EC-ORR 為 52%，DCR 為 78%，均高于無腦轉移患者（ORR 、EC-ORR 均為 19% ， DCR 為 48%）。在 28 名（32%）有腦轉移的患者中，有 9 名發生了 CNS 進展事件，而無腦轉移患者未出現此類事件。4 名患者達到顱外部分緩解 (EC-PR)，但出現 CNS 進展。這些患者接受了放射治療以治療其進展性腦轉移，并繼續接受研究評估。

在 14 名患有腦非靶病變 (NTL) 的患者中，有 2 名已確認腦 NTL 有反應。兩組之間的 TRAE 相似（腦轉移組，96%；無腦轉移組，95%），包括細胞因子釋放綜合征（腦轉移組，64%；無腦轉移組，57%）。免疫效應細胞相關神經毒性綜合征 (ICANS) 僅發生在有腦轉移的患者中。3 名患者的 ICANS 為 G1，1 名患者的 ICANS 為 G2。

研究認為：MK-6070 對 SCLC 患者（包括有腦轉移的患者）顯示出良好的療效，其中 1 名患者達到 CR。顱外部分緩解的患者在僅進行腦部治療后仍可繼續接受研究，以獲得持續的臨床益處。目前該試驗仍正在進行中。

Insight 數據庫顯示，全球范圍內共有三款靶向 DLL3 的三特異性抗體進入臨床階段。除了 MK-6070 外，另外兩款分別為：羅氏的 RO7616789，正在海外開展 Ⅰ 期臨床；澤璟生物的 ZG006，正在國內開展 Ⅰ/Ⅱ 期臨床，也已在美國獲批臨床。

除了三抗，目前也有很多 DLL3 x CD3 雙抗正在研發中。Insight 數據庫顯示，全球范圍內，目前僅有 1 款 DLL3 x CD3 雙抗獲批上市，即安進/百濟神州的塔拉妥單抗，已在美國獲批，國內處于 Ⅲ 期臨床階段。此外，還有兩款 DLL3 x CD3 雙抗已在國內進入臨床階段，分別為：勃林格殷格翰/中國生物制藥的 BI 764532，正在開展 Ⅱ 期臨床； 齊魯制藥的 QLS31904，正在開展 Ⅰ 期臨床。