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FDA 在一份公開文件中表示，屆時將考慮是否應根據腫瘤的 PD-L1 表達來限制檢查點抑制劑在晚期胃和胃食管交界處（gastroesophageal junction，GEJ）腺癌以及食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中的批準。

百時美施貴寶（BMS）的 Opdivo（納武利尤單抗）和抗 CTLA 4 藥物 Yervoy 以及默沙東的 Keytruda（帕博利珠單抗）的現有批準，還有百濟神州 Tevimbra 的兩項開放申請都將在此次專家會上面臨審查。

FDA 在文件中表示，“累積數據表明，PD-L1 表達似乎是這類患者群體治療效果的預測性生物標志物。不同臨床試驗使用了不同的方法來評估 PD-L1 表達，并使用不同的閾值來定義 PD-L1 陽性。”

PD-1/L1 抑制劑在表達 PD-L1 的腫瘤中效果更好，但在胃癌中的療效并不顯著。在胃癌中，與基于化療的治療方案相比，這些藥物通常可以將患者的死亡風險降低約 20%。

Keytruda

雖然即將舉行的 ODAC 會議重點關注 HER2（人表皮生長因子受體 2）陰性胃癌，但默沙東去年主動要求 FDA 將 Keytruda 之前加速批準的一線 HER2 陽性胃癌和 GEJ 癌癥縮小到僅用于 PD-L1 陽性腫瘤。FDA 隨后于 11 月份修改了該藥的適應癥。

在 Keytruda 的 3 期 KEYNOTE-811 試驗的中期分析中，在 HER2 陽性 PD-L1 陽性病例中，與單獨使用羅氏的 Herceptin（赫賽汀）化療相比，Keytruda 與赫賽汀和化療聯合用藥可將進展或死亡風險降低約 30%。

在一小部分患有 PD-L1 陰性疾病的患者中，Keytruda 方案沒有顯示出腫瘤進展的優勢，但對患者的生命有潛在的損害。研究人員發現，在后來的數據削減中，該組的死亡風險增加了 41%。該試驗最終在整個試驗人群的總生存率方面達到了統計顯著性（無論 PD-L1 表達如何），但 PD-L1 陰性疾病的不良表現不容忽視。

就在 FDA 將 Keytruda 的標簽限制為 HER2 陽性胃癌和 GEJ 癌的 PD-L1 陽性疾病一周后，FDA 于 11 月根據 KEYNOTE-859 試驗的結果批準 Keytruda 與化療一起用于 HER2 陰性疾病，不受 PD-L1 表達相關限制。

在 KEYNOTE-859 研究中，與單獨化療相比，Keytruda 聯合化療將 HER2 陰性疾病的死亡風險降低了 22%，中位總生存期僅延長了 1.4 個月。亞組分析顯示，PD-L1 陰性腫瘤患者的死亡風險降低較低，僅為 8%。

由于總體試驗結果符合統計顯著性標準，并且 PD-L1 陰性組的表現朝著正確的方向發展，FDA 對 Keytruda 的廣泛適應癥予以批準。而現在，FDA 顯然正在重新考慮。

默沙東發言人表示，Keytruda 在幫助某些晚期胃癌和食道癌患者方面發揮著“重要作用”。他補充表示，“我們期待與 FDA 的 ODAC 就 PD-L1 表達作為某些胃癌和食道癌患者治療效果的預測生物標志物的作用進行富有成效的對話。”

Opdivo 和 Tevimbra

BMS 的 Opdivo 和百濟神州的 Tevimbra 的研究也發現了類似的 PD-L1 陰性患者獲益較小的問題。

在針對一線胃癌和 GEJ 癌的 3 期 RATIONALE-305 試驗中，最終分析顯示，在化療中添加 Tevimbra 可將 PD-L1 陽性患者的死亡風險降低 29%。在 PD-L1 陰性患者中，與單獨化療相比，改善幅度僅為 8%。所有受試者的死亡風險降低了 20%，具有統計學意義。

至于 Opdivo 在先前未經治療的胃癌、GEJ 和食管腺癌中的一項為期三年的 CheckMate-649 試驗分析發現，該藥僅將 PD-L1 陰性患者的死亡風險降低了 5%。PD-L1 陽性患者的生存率提高了 25%。同樣，所有隨機患者的總生存數據具有統計學意義。

默沙東、BMS 和百濟神州分別對各自的藥物在 ESCC 中進行了試驗。本月早些時候，百濟神州表示，由于推遲安排臨床現場檢查，FDA 對其一線 ESCC 申請的決定被推遲。現在，FDA 似乎希望專家就該藥物是否應獲得廣泛標簽提供意見。

百濟神州發言人證實，公司正在尋求 FDA 批準其在所有人群中用于胃癌/GEJ 癌和 ESCC 的申請，并且“致力于與 FDA 合作，將 Tevimbra 給到有需要的患者。”

根據 3 期 CheckMate-648 試驗的所有參與者總體生存結果，Opdivo 與化療或 Yervoy 聯合治療于 2022 年獲得 FDA 完全批準用于一線 ESCC。

BMS 腫瘤學后期開發高級全球項目負責人 Ian Waxman 醫學博士在一份聲明中表示，“我們期待有機會與專家會更深入地討論基于 Opdivo 的治療方案作為適當胃癌和食道癌患者治療選擇的重要性。”

這并不是 FDA 第一次召開專家會審查檢查點抑制劑。在 2021 年的一次會議上，FDA 審查了多個未達到確證性試驗承諾的 PD-1/L1 藥物的加速批準，撤銷了一些適應癥。