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當前，抗癌藥物的發展進入了一個新的時代，特別是在靶向治療和免疫調節劑的蓬勃發展下。然而，抗癌藥物的劑量選擇方法仍然沿用傳統的細胞毒化療策略，即通過“3+3”設計確定最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD），這種方法在新型抗腫瘤藥物的開發中并不總是能得到最佳劑量。2024年8月，Nielka P van Erp等人在《Lancet Oncology》發布一篇名為“Dose selection of novel anticancer drugs: exposing the gap between selected and required doses”的文章[1]，探討了新型抗癌藥物劑量選擇的當前挑戰和未來前景，并提供了相關的改進建議。

與細胞毒化療不同，人們通常認為靶向治療與更少的脫靶毒性相關。然而，抗癌藥物的劑量選擇仍然受到細胞毒化療藥物劑量選擇的策略影響，即“治療過程中出現的毒性反應伴隨療效增加”。這種方法假設更高的劑量會帶來更好的療效，但對靶向藥物而言，實際情況并非總是如此。傳統的劑量選擇方法主要是通過I期臨床試驗中的3+3設計來確定最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）。這個過程通常只會選擇一個接近MTD的推薦 II 期劑量（recommended phase 2 dose，RP2D），并且期望這一劑量能保證最大效益。然而，這種方法在當前情況下存在以下問題：

1. 毒性與療效的關系不一致：對于靶向藥物來說，治療產生的毒性與療效增加之間不一定存在正相關的關系。高劑量可能引起更嚴重的毒性，而并不一定能提高療效。

2. 長期耐受性問題：在細胞毒化療藥物的劑量選擇中，對少數患者在每個劑量水平上短時間內逐步增加劑量，直到達到預先指定的嚴重或危及生命的劑量限制性毒性 (DLT) 發生率，從而確定MTD。對于靶向藥物，增加超過一定水平的劑量可能不會增強抗腫瘤活性，在臨床活性劑量下可能無法觀察到劑量限制性毒性作用，只有在多個周期的實驗治療后才可能發生嚴重的毒性作用。患者可能會使用靶向藥物數月或數年，這使得評估劑量的長期耐受性十分重要。

3. 患者依從性問題：在實際治療過程中，患者涉及到長期用藥。在進一步確定藥物劑量的臨床研究中，需要考慮慢性低度毒性，因為這可能會影響患者長期依從性，從而妨礙最佳治療效果。

為了改善抗癌藥物的劑量選擇，文章在藥物開發的各個階段提出了多項建議：

1. 早期藥物開發階段

• 在體外和體內模型中進行更為穩健的（robust）臨床前測試，以便在進入臨床試驗前更好地了解藥物的劑量反應，從而指導劑量選擇。

• 采用適應性和隨機化設計，根據藥代動力學和藥效學數據（如靶點活性和飽和度，或早期生物標志物作為療效替代指標）評估多種劑量。

• 在早期藥物開發和劑量探索中，應將重點擴大到選擇MTD以外，以確定進一步研究最佳劑量，這一劑量能夠在保證療效的同時，毒性最小化。

2. II期試驗階段

• 更加有效地利用II期試驗，通過多種劑量研究暴露-反應關系，充分關注最佳藥物暴露和長期安全性評估。

3. 治療決策過程

• 建議使用中間（生物標志物）終點，或基于患者特征（如病情或生活質量）制定個性化的治療方案，并通過共同決策使患者參與治療過程。

文章對2020年1月1日至2023年6月30日期間由歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品管理局（FDA）批準的31種抗癌藥物進行了評估，發現65%的藥物有劑量優化的潛力。這些藥物可以通過減少劑量或優化給藥方案（如更低劑量或延長給藥周期）來改善患者的安全性和便利性。

減少劑量以優化安全性而不影響療效

這類藥物的特征是暴露-效應關系清楚并支持使用較低劑量，或暴露-效應關系無法確定但是暴露-毒性關系明顯。這些藥物的注冊劑量要么與MTD保持一致，要么在MTD未確定的情況下，選擇研究范圍內的高劑量。當暴露-效應關系未確定時，認為患者當前接受的劑量高于必要劑量，較低劑量可能會產生相當的療效，同時最大程度減少毒性。

- 塞利尼索（Selinexor）

塞尼利索在I期試驗中采用3+3設計進行劑量擴增研究直到達到預先指定的DLT發生率，

I期試驗中只確定了單藥給藥的MTD，聯合給藥（地塞米松±硼替佐米）的MTD未確定；

暴露-效應關系不明確。塞尼利索說明書的推薦劑量為每周100 mg（與硼替佐米和地塞米松聯合使用）或每周兩次80 mg（與地塞米松聯合使用），該劑量與I期試驗確定的RP2D一致。但在STORM試驗中，高達80%的患者需要因不良反應（低鈉血癥、血小板減少癥、疲勞）進行劑量調整，包括減少劑量或暫時停止用藥。雖然塞尼利索的暴露-效應關系不明確，但從臨床應用的劑量調整情況可以表明，降低劑量可能會減少毒性反應，提高患者的耐受性和依從性。此外，FDA在上市后要求（post marketing requirements，PMR）企業進行隨機 II 期試驗，至少采用兩種替代劑量方案，包括低于注冊劑量的劑量研究。

- 特泊替尼（Tepotinib）

特泊替尼是一種靶向MET的激酶抑制劑，用于治療攜帶間質上皮轉化因子（MET）外顯子14跳躍突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。利用藥代動力學和藥效學模型來預測靶點暴露范圍，以實現連續95%的MET抑制，從而抑制腫瘤生長。模型預計 390–823 ng/mL 的靶點暴露將實現 90%的人群 MET 抑制達到 95%。注冊劑量為450mg每日一次，平均谷濃度達到952 ng/mL（5%-95%：903-1008 ng/mL）；高于預期達到 95% MET 抑制的暴露范圍。而作者建議劑量225 mg 每日一次，預計平均谷濃度為 523 ng/mL（5%-95%：481–577 ng/mL），也在預測范圍內；由于特泊替尼存在顯著的暴露-毒性關系，因此減少起始劑量可能會降低毒性，同時仍保持暴露范圍以確保療效。

優化給藥方案以提高患者便利性

一般而言，這類藥物的耐受性非常好，治療窗口較寬。大多數這類藥物，沒有明顯的暴露-反應關系或暴露-毒性關系，也沒有靶點飽和度的相關信息；僅測試了一種給藥間隔，對于長消除半衰期的單抗或特異性雙抗，可以考慮較低劑量或延長給藥間隔，從而不影響療效并提高便利性。

- Tebentafusp

Tebentafusp 是一種 T 細胞重定向雙特異性抗體，用于治療 HLA-A*02:01 陽性的不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤。Tebentafusp說明書的給藥方案是第1天靜脈注射20 μg，第8天靜脈注射30 μg，第15天靜脈注射68 μg，此后每周靜脈注射一次68μg。患者通常要住院來完成至少前三劑藥物注射。在1期研究中，評估了逐步給藥并選擇將其納入2期研究以降低毒性（主要是細胞因子釋放綜合征和早期皮膚毒性）。逐步給藥的 MTD 高于固定給藥的 MTD。關鍵研究中的毒性似乎可控，且在多次給藥后會降低，盡管由于患者數量較少而數據稀缺。上市許可持有人不建議減少劑量；只有在出現3級毒性時，才考慮暫時中斷。通常，患者通過逐步給藥可以很好地耐受tebentafusp。然而，由于沒有證據表明療效或毒性存在暴露-反應關系，因此，推測全劑量給藥的不同給藥方案可能對患者有益——特別是目前推薦的每周給藥方案，給患者和醫院工作人員帶來不便。而在臨床試驗中，尚未研究比每周間隔更長的替代給藥間隔。雖然不存在暴露-反應關系，但較長的給藥間隔可能同樣有效。

在文章審查和分析的抗癌藥物中，大部分藥物1期試驗是在5年前開展的，而在當時“3+3”設計仍然是常規做法。在這些藥物中，部分藥物（61%）未能確定MTD，仍然使用了最高給藥劑量作為RP2D，這一做法的背后是假設較高劑量更有效，但對于靶向藥物而言，該假設沒有數據支持。對此，可以選擇潛在的替代試驗設計，如隨機劑量遞增試驗；選擇多個推薦劑量擴展隊列；或貝葉斯設計，其中連續給藥患者的劑量可以通過早期患者的貝葉斯推斷或基于模型的算法進行調整。

此外，僅有10%藥物在第二階段研究中測試了多個劑量水平，大多數藥物只選擇了一個劑量進一步研究，這使得更廣泛的劑量范圍內難以建立暴露-療效和暴露-毒性關系。另一方面，較低劑量數據對于了解療效和毒性非常有價值，但是現有第一階段研究獲得的信息非常有限，無法得出低劑量的療效和耐受性的明確結論。盡管研究表明，不同地區（如美國、歐洲和日本）之間的最大耐受劑量（MTD）存在差異，并且差異與種族毒性差異相關聯，但是這些發現并未導致針對不同種族群體批準不同劑量。

作者原計劃將臨床前研究的結果（如IC50、IC90和Ki值）與注冊劑量下達到的藥物暴露水平相關聯，但在實際研究中，臨床試驗很少使用臨床前研究（臨床前細胞系或類器官模型）的數據來選擇劑量。藥物效力通過多種臨床前模型測定，這導致IC50值的廣泛差異，難以轉化為臨床應用。這種差異性限制了臨床前數據在劑量選擇中的作用。隨著更好地表征腫瘤行為的臨床前模型引入，臨床前數據的使用可能會更加普及，從而為首次人體研究確定安全有效的劑量提供數據支持。

過去十年間監管機構的種種舉措，如FDA Optimus 項目鼓勵新型抗癌藥物擺脫傳統的劑量探索方法，“優化用于治療腫瘤的人用處方藥和生物制品的劑量”指南的發布，表明了監管對選擇最佳劑量的要求。此外，就上市后的要求和建議而言，監管機構對劑量選擇有更加嚴格的要求，即在藥物批準后通過（post marketing requirements，PMR）要求企業進一步評估劑量。這兩項進展可能會使得未來幾年抗癌藥物的劑量選擇更加合理。然而，在此之前，考慮到不良的劑量優化策略帶來的不確定性，臨床醫生將持續面臨為個體患者找到療效和毒性平衡的劑量挑戰。

[1] Hoog, Catharina J P Op ‘t et al.Dose selection of novel anticancer drugs: exposing the gap between selected and required doses.The Lancet Oncology, Volume 25, Issue 8, e340 - e351