2024年8月13日，全球知名醫療科技公司Galderma官方宣告，美國食品藥品監督管理局（FDA）已正式接納并授權Nemluvio（學名nemolizumab）投入市場，專項應用于治療罹患結節性癢疹（PN）的成人患者群體。先前的第3期臨床試驗數據彰顯了顯著療效——在接受Nemluvio治療短短四周后，患者們的瘙癢感受即迎來了大幅度減輕的積極轉變。這一公告中還提到，Nemluvio是首款獲FDA批準的靶向IL-31信號途徑的單克隆抗體療法。
結節性癢疹作為一種復雜的神經性免疫皮膚疾患，以其慢性和極具削弱性的特質，給患者的日常生活帶來深遠影響。它不僅涉及到難以忽視的二型炎癥反應，更是在眾多炎癥性皮膚問題中，位列對生活質量負面沖擊的頂尖位置。受結節性癢疹困擾的人們往往面臨著持續劇烈的瘙癢折磨以及身體多處出現的皮膚增生結節（亦稱結節性病變），且這一現象嚴重擾亂了他們的睡眠質量。以往，為緩解這一痛苦，患者不得不長期依賴于高強度的外用類固醇類藥物，但這同樣伴隨著長期用藥安全性的隱患與顧慮。
在科學研究的探索中，IL-31被識別為包括過敏性皮炎和結節性癢疹等多種皮膚病發病機制中的核心分子之一。它不僅能直接作用于引發瘙癢的感覺神經，誘發并加劇炎癥反應，同時還會對皮膚的防御屏障功能造成破壞。因此，IL-31作為免疫系統與神經系統之間的關鍵媒介或“橋梁”，其在調控作用上的特殊性使其成為了對抗炎癥性皮膚病癥的一大創新靶點。而Nemluvio的誕生，正是針對這一重要機制的精準施策，標志著皮膚科治療領域的一大進展。
關于結節性癢疹
結節性癢疹，又稱prurigo nodularis（PN），是一種頑固的慢性皮膚病癥，其典型特征為多發性、質地堅硬、顏色從膚色到淡紅色的結節狀皮損，尤好發于四肢伸展部位。此病癥常見于各個年齡層，且常伴隨強烈瘙癢感，往往與特應性皮炎等皮膚過敏反應緊密相連。確診依據主要依賴于臨床表現，并需排除其他類似癥狀的疾病。PN不僅關乎皮膚健康，還常伴隨顯著的身心困擾，如治療抵抗、睡眠障礙、社交隔閡以及情緒問題如焦慮和抑郁，嚴重影響患者的生活質量。
關于PN的成因，目前仍缺乏明確答案。主流觀點認為，其源于神經系統與免疫系統功能的不平衡，形成了慢性瘙癢與反復搔抓的惡性循環，進而誘發皮膚上的繼發性反應。約半數患者此前即患有其他皮膚病，特別是特應性皮炎，偶爾也見于淤積性皮炎、單純性苔蘚等疾病。同時，約三分之一的病例與代謝異常有關，涵蓋營養不良、肝功能障礙、尿毒癥、甲狀腺失衡、高鈣血癥、神經系統病變及淋巴瘤等。此外，還有部分患者可能因精神因素而罹患PN，如抑郁癥、焦慮癥等。值得注意的是，約5%的HIV感染者也會出現PN癥狀。
流行病學數據顯示，在美國約有181,000人正受到結節性癢疹的困擾；而在中國，該疾病的患者數量相對穩定，從2017年至2021年間約有190萬人受其影響，并預測至2030年將達到約210萬例。
對于緩解PN患者的劇烈瘙癢，常見治療方案包括使用局部藥物如抗組胺藥膏、類固醇軟膏及局部麻醉劑，以及口服抗組胺藥、類固醇藥物和阿片受體激動劑。然而，鑒于局部類固醇和麻醉劑等治療手段可能帶來的副作用，建議在使用時應嚴格控制時間與劑量。
關于Nemolizumab
Nemolizumab，作為一款創新的預充式皮下注射裝置，其核心功能在于特異性地阻斷IL-31細胞因子信號路徑，從而在結節性癢疹的病理過程中發揮作用，包括炎癥反應的調節、表皮分化異常的改善以及纖維化（皮膚結締組織的硬化）的緩解。該藥物的研發最初由中外制藥引領，隨后于2016年，Galderma公司取得了在全球范圍內（除日本與中國臺灣外）獨家開發并銷售該藥物的權益。至2022年3月，nemolizumab在日本市場上獲得批準，以Mitchga為商品名，專門用于治療結節性癢疹，同時擴展至治療兒童及成年患者因特應性皮炎引發的瘙癢癥狀。值得一提的是，該藥物早在2019年12月便榮獲美國FDA的突破性療法認定，并在接下來的2024年2月進一步獲得了優先審評的地位，這一系列的進展均基于其III期臨床試驗OLYMPIA的顯著成效。
OLYMPIA研究包括OLYMPIA 1（為期16周）和OLYMPIA 2（為期24周）兩項子研究，它們共同評估了nemolizumab每四周皮下注射一次對于超過500名結節性癢疹患者的療效與安全性。這兩項研究均不僅實現了預先設定的主要療效終點，還顯著達成了所有的關鍵次要終點，其規模之大在結節性癢疹（PN）研究領域內前所未有，且是唯一包含了長期隨訪擴展計劃的臨床試驗。
特別是在療效評估上，OLYMPIA 1和OLYMPIA 2均展現出令人鼓舞的結果：接受Nemluvio（nemolizumab的另一種稱謂）治療的患者中，分別有56%和49%在第16周時，其瘙癢嚴重程度根據峰值瘙癢數值評定量表衡量，下降了至少4分，相比之下，兩個安慰劑組的改善比例僅為16%，統計學差異極為顯著（p<0.001）。此外，在早期療效觀察中，即從治療第4周開始，就有高達41%的患者報告了至少4分的瘙癢減輕，而在相應的安慰劑組中，這一比例僅為6%和7%，同樣展現出顯著的統計學差異（p<0.001）。
在OLYMPIA 1及OLYMPIA 2臨床研究中，接受Nemluvio治療的群體，于第16周時，分別有26%及38%的患者實現了皮膚結節的完全清除（基于IGA評分為0）或近乎完全清除（IGA評分為1），相較之下，安慰劑組的數據分別為7%和11%，差異顯著（p<0.001），從而達到了預設的主要療效里程碑。同時，針對睡眠障礙的改善，Nemluvio治療組中50%至52%的患者在第16周時，其睡眠障礙數值評定量表上的得分至少下降了4個單位，相比之下，安慰劑組僅12%至21%的患者達到此改善程度（p<0.001），成功達成了另一項關鍵的次要療效指標。
值得注意的是，兩項試驗均迅速顯現出對結節性癢疹引起的瘙癢和睡眠障礙的顯著改善，這種改善在治療的最初四周內便已顯現，并滿足了所有其他關鍵次要療效終點。Nemluvio展現出良好的耐受性，其在OLYMPIA 1與OLYMPIA 2中的安全性表現與之前的2期臨床試驗結果相吻合。
作為一類創新性的單克隆抗體，Nemluvio通過特異性地結合IL-31受體α，有效阻斷了IL-31的信號傳遞路徑。這款藥物由中外制藥株式會社率先研發，在日本以Mitchga為商品名上市，專用于治療結節性癢疹及相關瘙癢癥狀，覆蓋兒童、青少年及成人患者群體。Nemluvio已贏得美國FDA的突破性療法認定（BTD）并于今年早些時候獲得了治療結節性癢疹的優先審評地位。
此外，Nemluvio針對中度至重度特應性皮炎的生物制品許可申請亦在美國FDA的審評流程中，預計今年稍后時間將揭曉結果。與此同時，Galderma正積極推動Nemluvio在全球范圍內的上市進程，包括向歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛生部，以及澳大利亞、新加坡、瑞士和英國等國的監管機構提交上市許可申請。展望2024年，更多國家和地區的監管機構將成為Nemluvio申請的下一個目標。
關于IL-31
IL-31，隸屬于IL-6細胞因子家族的關鍵成員，其核心產生源頭聚焦于CD4+ T淋巴細胞?？茖W研究表明，除T細胞外，單核/巨噬細胞系列、樹突狀細胞、肥大細胞及嗜酸、嗜堿性粒細胞，乃至成纖維細胞和角質細胞等多類免疫與結構細胞均能分泌此因子。IL-31行使其生物功能的主要路徑是通過與特定受體——即由IL-31受體A(IL-31RA)與瘤抑素M受體β(OSMRβ)組成的異二聚體復合物結合而實現的。這種受體復合體在多個系統如皮膚、神經、呼吸及消化系統中廣泛且高量表達，且緊密關聯于多種病理狀態如AD（特應性皮炎）、PN（神經性皮炎）、哮喘及原發性膽管炎的發生與演進過程。
在功能上，IL-31展現了多重調節作用，涵蓋促進細胞增殖分化及誘導多種細胞因子的表達，從而影響免疫及神經細胞的行為。特別值得注意的是，其在引發瘙癢方面的角色，這一過程通常不通過組胺介導，而是直接與目標瘙癢感覺神經上的IL-31RA亞單位結合，觸發OSMRβ的異構活化，并通過一系列復雜的信號傳導通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT、MAPK-JNK/p38）來上調TRPV1與TRPA1的表達水平，從而增強神經元對刺激的反應性。盡管這種機制的響應時間較為延遲，需要數小時才能顯著顯現，但IL-31確以此為主要模式推動了慢性或后期瘙癢的發展。
此外，作為一類關鍵的炎癥介質，IL-31還參與調節免疫細胞間的交互作用。研究揭示，它能夠激勵人角質細胞分泌諸如CCL17、CCL22的趨化因子，進而引發IL-6、IL-8、IL-32及血管內皮 生長因子等一系列細胞因子與基質金屬蛋白酶的釋放。這些反應共同指向了IL-31在召集炎癥細胞、加速血管生成以及促進炎癥反應方面的潛在貢獻，彰顯了其在炎癥反應調節網絡中的重要地位。
參考資料
[1]公司官網
[2]孫小潔,林彤.IL-31及其受體在皮膚病發生及治療中的研究進展[J].中國皮膚性病學雜志,2024,38(06):696-699+704.DOI:10.13735/j.cjdv.1001-7089.202212022.
[3] approval for Nemluvio® (nemolizumab) for adult patients living with prurigo nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://www.galderma.com/news/galderma-receives-us-fda-approval-nemluvior-nemolizumab-adult-patients-living-prurigo
[4] A Phase 3, Placebo-controlled, Double-blind Study Assessing Rocatinlimab in Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06527404?term=rocatinlimab&intr=prurigo%20nodularis&rank=1
[5] Collaborating to Address Moderate to Severe Atopic Dermatitis. Retrieved August 13, 2024 fromhttps://www.amgen.com/stories/2023/01/collaborating-to-address-moderate-to-severe-atopic-dermatitis
[6] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN2). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05764161?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=2
[7] A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ruxolitinib Cream in Participants With Prurigo Nodularis (PN) (TRuE-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05755438?term=ruxolitinib%20&intr=prurigo%20nodularis&rank=3
[8] Incyte Presents New Late-Breaking Data from Phase 2 Study Evaluating Povorcitinib in Patients with Prurigo Nodularis. Retrieved August 13, 2024 from https://investor.incyte.com/news-releases/news-release-details/incyte-presents-new-late-breaking-data-phase-2-study-evaluating
[9] A Study to Evaluate the Efficacy and Safety Study of Povorcitinib in Participants With Prurigo Nodularis (STOP-PN1). Retrieved August 13, 2024 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06516952?term=INCB-054707&intr=prurigo%20nodularis&rank=2
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