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小細胞肺癌（SCLC）是一種侵襲性強的惡性腫瘤，約占所有肺部腫瘤的15%，其中1/3的SCLC患者在診斷時處于局限期（病變限于一側胸腔）。過去20年來，預后不良的局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）的首選治療方案一直是胸部放療同步聯合化療，患者的中位生存期只有25-30個月，長期沒有顯著變化，如何提高療效是一大挑戰。

既往研究顯示，相比標準放療方案，更高強度的放療有潛力改善治療結局：使用加速、超分割放療（即總治療時間更短）可能更容易抑制SCLC細胞；更高劑量的胸部放療也可能改善患者的局部控制率和長期生存率；在根治性放療中，同步加量方案（SIB，在一次放療中同時將不同劑量分別給予腫瘤照射區和預防照射區）顯示出可接受的療效，同時未增加患者的毒性。

近日，《柳葉刀-呼吸醫學》（The Lancet Respiratory Medicine）發表了一項由北京大學腫瘤醫院石安輝教授和趙軍教授領銜的研究結果，表明相較于標準劑量（45 Gy/30次）放療聯合化療，高劑量（50 Gy/30次）胸部放療聯合顯著改善了LS-SCLC患者的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），分別延長了21.2個月和13.8個月，且安全性良好。

這是一項開放標簽、隨機的3期臨床研究，于2017年6月至2021年4月在中國16家醫院開展，共納入224例患者，所有患者符合以下條件：1）年齡在18-70歲（中位年齡為64歲）；2）經組織學或細胞學病理確診為LS-SCLC；3）之前未接受過治療，或接受過1-2個療程的靜脈化療，方案為順鉑或卡鉑以及依托泊苷；4）美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分為0~1分。

入組患者在第1個周期的化療后0-42天內接受胸部放療，并按照1:1的比例被隨機分配到高劑量組（54 Gy/30次，每日兩次，108例）和標準劑量組（45 Gy/30次，每日兩次，116例）。高劑量組在標準劑量組的基礎上增加SIB。兩組的患者每次放療均間隔6小時以上，每周5天，持續3周。對于有應答的患者，給予預防性腦照射（25 Gy/10次，每日一次）?；颊吖步邮?個周期的化療。之后對患者每3個月隨訪一次進行CT掃描評估病情，持續2年，再每6個月隨訪一次，持續5年。

研究的主要結局是OS，次要結局包括PFS、疾病控制率（DCR）及安全性等。所有患者的中位隨訪時間為46個月，所有隨機分配的患者均被納入了療效和安全性分析。對研究結局的分析結果顯示：

與標準劑量組相比，高劑量組患者的中位OS顯著延長（60.7個月[95% CI 49.2-62.0] vs 39.5個月[27.5-51.4]）；高劑量組患者死亡風險顯著降低45%（HR 0.55[95% CI 0.37-0.72]；P=0.003）。而且高劑量組患者的2年OS率也更長（76% vs 54%；P=0.001）。

高劑量組的中位PFS也顯著長于標準劑量組（30.5個月[95% CI 14.5-46.5] vs 16.7個月[95% CI 10.7-22.7]）；高劑量組患者疾病進展和死亡風險顯著降低30%（HR 0.70[95% CI 0.49-0.99]；P=0.044）。

高劑量組的中位局部無進展生存期得到顯著改善，顯著長于標準劑量組的40.6個月，目前數據仍在積累中，中位值尚未出現；高劑量組患者局部疾病進展和死亡風險降低49%（HR 0.51[95% CI 0.33–0.78]；P=0.002）。高劑量組和標準劑量組的DCR并未呈現出明顯差異（97% vs 93%；P=0.218）。

從安全性方面看，高劑量組合標準劑量組之間的毒性并未呈現明顯差異。最常見的3級和4級不良事件發生的患者比例相似，包括中性粒細胞減少癥（44% vs 41%，P=0.64）、血小板減少癥（13% vs 14%，P=0.71）和貧血（9% vs 8%，P=0.69）。急性放療毒性在兩組之間也相似。高劑量組和標準劑量組出現3-4級相關不良反應的患者比例也相似，如食管炎（13% vs 12%，P=0.84）和肺炎（5% vs 6%， P=0.663）。關于遲發毒性（>3個月），兩組均沒有患者發生3級食管炎或食管狹窄。在高劑量組中，僅發生一例與治療相關的死亡（心肌梗死）。

總之，研究表明，相較于標準劑量胸部放療，高劑量放療聯合化療可以顯著延長70歲及以下LS-SCLC患者的OS和PFS，且并未增加治療毒性。該研究結果支持每日兩次加速超分割胸部放療（54 Gy）聯合同步化療作為LS-SCLC一線治療的替代選擇。對于70歲以上患者，可否耐受這一高劑量則還需進一步探索。

該研究同期評論文章指出，ADRIATIC 3期臨床研究改變了LS-SCLC領域的治療格局，顯示輔助免疫治療同步放化療（cCRT）后病情未進展的LS-SCLC患者，相較于安慰劑，能夠改善OS、PFS。本研究在沒有輔助免疫治療的背景下開展，結果顯示高劑量放療的療效優于標準方案。未來如考慮放化療聯用輔助免疫治療，還需探索更合適的放療劑量方案，因為高劑量放療的潛在肺炎風險可能會影響輔助免疫治療的用藥。

期待將來有更多更優適合LS-SCLC患者的治療方案，也期待這些方案之間的組合應用可以給患者帶來更多治療選擇。