近年來，嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在自身免疫性疾病方面取得了一定進展，如系統性紅斑狼瘡（SLE）、特發性炎性肌病、系統性硬化癥、視神經脊髓炎譜系疾病、重癥肌無力、多發性硬化等。這些疾病的共同點在于發病機制均為B細胞介導，而靶向B細胞或漿細胞的CAR-T細胞療法也是當前應用于自身免疫性疾病的主流方式。
近日，Nature Reviews Rheumatology發表關于CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病的進展和挑戰綜述。正如文章所述，雖然針對自身免疫性疾病的CAR-T細胞療法仍處于早期階段，但其治療理念、方法和技術在不斷發展，且已在幾種不同類型自身免疫性疾病中顯示出誘導長期無藥物緩解，未來CAR-T細胞療法將發揮更大治療潛力，造福廣大患者。
CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病，你需要知道這些
CAR-T細胞療法已經歷過幾代迭代，目前使用較多的是自體CAR-T細胞療法。簡單來說，可分為7步：
第一步：采集患者血液，分離并去除白細胞；
第二步：T細胞選擇和活化；
第三步：將T細胞轉導為CAR-T細胞；
第四步：擴增CAR-T細胞；
第五步：清除患者體內淋巴細胞，為輸注CAR-T細胞創造合適環境；
第六步：將CAR-T細胞轉移到患者體內，相比于治療惡性腫瘤，治療自身免疫系統疾病所需的CAR-T細胞會更少，多余的CAR-T細胞可以存儲起來，以備未來之需；
第七步：輸注CAR-T細胞后密切觀察有無并發癥，并長期隨訪觀察。
當然，基于CAR的治療方法在轉導、療法類型等方面可能有所不同，如下圖所示，我們可以通過病毒載體（viral vector）、脂質納米粒（LNP）、CRISPR-Cas9基因編輯（其通常也需要LNP用于細胞遞送）的轉導方式，將CAR遺傳信息引入活化細胞中。此外，除了前面介紹的自體（Autologous）CAR-T細胞療法，還有同種異體（Allogeneic）CAR-T細胞療法和體內（In vivo）CAR-T細胞療法。T細胞是的CAR-T細胞療法尤為常見的細胞來源，此外，γδ T細胞、自然殺傷（NK）細胞也是細胞來源之一。隨著科學技術的進步，不同的療法也在不斷涌現，如嵌合自身抗體受體（CAAR）細胞、嵌合自身抗原T細胞受體（CATCR）細胞和“超級CAR”。B細胞深度耗竭，包括消除自身反應性B細胞克隆，是靶向CD19或BCMA的CAR-T細胞療法獲得成功的先決條件，因此只有真正由B細胞驅動的疾病才能對CAR-T細胞療法產生應答，這些疾病包括系統性紅斑狼瘡、特發性炎性肌病、系統性硬化等。反之，對于缺少致病性B細胞的慢性炎癥性疾病，如銀屑病、炎癥性腸病、脊柱關節炎等，靶向B細胞的CAR-T細胞療法就不太奏效。不過，這些疾病主要是由于異常T細胞活化和IL-23-IL-17介導的炎癥所引起，因此其可能受益于基于細胞的其他治療策略，如Terg細胞或間充質基質細胞等。此外，近年來發現風濕免疫疾病中的某些疾病，如肉芽腫伴多血管炎、類風濕關節炎和原發性舍格倫綜合征等疾病，發病機制也與B細胞密切相關，因此這些疾病也是靶向B細胞的CAR-T細胞療法的潛在可治療疾病。目前看來，患有難治型疾病且幾乎沒有器官損傷，但面臨著永久性器官衰竭甚至死亡的高風險人群，似乎能從CAR-T細胞療法中獲得最大益處。但是，CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病“理想”患者的理念也在不斷發展和更新。為了能夠早干預、早治療，防止多種藥物治療無效造成永久性器官衰竭，當前CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病的部分臨床試驗，也招募部分僅采用兩種或更多免疫抑制治療方案的患者，而不是等到所有可用的治療方案均用盡。開始CAR-T細胞療法前應該評估器官損傷情況，如腎臟活檢，目的是盡量精準的記錄因自身免疫性疾病引起的終末器官損傷情況，以及評估CAR-T細胞療法的治療耐受性?？紤]到CAR-T細胞療法治療后可能出現的細胞因子釋放綜合征、免疫細胞相關神經毒性綜合征等不良反應，患者在治療前必須有足夠的器官功能儲備來應對這些不良反應。若CAR-T細胞療法不僅能讓自身免疫性疾病患者實現長期無藥物緩解，且具有良好的安全性特征，那么對于預后不良的疾病，開展早期治療將成為可能。相反，對于輕中度的自身免疫性疾病患者而言，常規療法或生物免疫調節藥物治療是更好的選擇。對于所有接受CAR-T細胞療法治療的患者而言，長期隨訪監測是至關重要的。美國FDA建議：所有接受細胞療法治療的患者應進行15年隨訪觀察，接受終身監測，重點關注細胞因子釋放綜合征、神經和骨髓毒性、繼發惡性腫瘤等。
