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歐洲藥品管理局（EMA）于 7 月 25 日發(fā)布《活性物質(zhì)的化學(xué)指南》（Guideline on the chemistry of active substances）。該指南的第一版在2016年11月就以定稿施行，指南的內(nèi)容代表了當時EMA對藥品的活性物質(zhì)（原料藥，API）質(zhì)量的全方面要求。在2018年歐盟藥監(jiān)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)了沙坦類中存在亞硝胺雜質(zhì)后，雖然不斷有與活性物質(zhì)中亞硝胺雜質(zhì)有關(guān)的文件出臺。但與申報直接相關(guān)的“活性物質(zhì)的化學(xué)指南”這一文件沒有更新。直到在2022年EMA以Concept paper on the need for a single note for guidance on the chemistry of active substances宣告將對該指南進行修訂，且目標直指亞硝胺雜質(zhì)。

但在這8年間EMA對API不只是看到亞硝胺這一個突出問題，也認識到其它對API質(zhì)量有影響的要素。因此在征求意見稿中也有體現(xiàn)。

該指南在第一版就以CTD的格式編寫，綜述了對在上市許可申請、原料藥主文件（ASMF）、歐洲藥典各論適用性證明（CEP）中要提交的API的藥學(xué)資料的要求。

指南的內(nèi)容不適用于對臨床試驗申請階段的API的要求。

在本次征求意見稿中沒有修改“指南不適用于草藥、生物制品、生物技術(shù)產(chǎn)品、放射性藥物和放射性標記產(chǎn)品”這一句話，但如今有些特殊類別的藥品是否也應(yīng)適用此指南應(yīng)該有待商榷。如ADC藥物的載荷多數(shù)都是已有或創(chuàng)新的化學(xué)分子，理應(yīng)也遵循本指南的要求，以免在ADC藥物的特有指南中出現(xiàn)矛盾。再如是否適用于合成多肽、合成RNA等（類似FDA定義的“specified biological products”）也應(yīng)該更加明確。

指南的主體共有生產(chǎn)工藝、表征、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性四大方面。從花臉稿可以看出征求意見稿的修訂大部分集中在生產(chǎn)工藝方面，在質(zhì)量檢驗方面修訂的內(nèi)容都是針對致突變雜質(zhì)的增補內(nèi)容。

1，生產(chǎn)工藝部分

（1）示意圖（Schematic representation of the manufacturing process）

在此段落，新增要求工藝示意圖應(yīng)當包含API的全過程和每個中間體的生產(chǎn)步驟，且除第一版指南要求包括的原材料、中間體等的結(jié)構(gòu)式之外，還要有相應(yīng)的分子量。

在提到生產(chǎn)用試劑（all reagents）時著重寫了要包括耗盡劑（depletion agents）如疊氮化物的亞硝酸鹽。亞硝酸鹽與疊氮化物的反應(yīng)一般不用于形成API結(jié)構(gòu)的合成路線，而是作為一種在反應(yīng)后淬滅過量疊氮化物的方法，而亞硝酸鹽也是亞硝胺雜質(zhì)的來源。EMA在此也是提醒企業(yè)在控制雜質(zhì)來源時要考慮所有會與合成主線有接觸的物質(zhì)，包括那些只是起淬滅作用的輔助試劑。

還有一處修改是新增了“每個未分離的中間體都要在括號內(nèi)呈現(xiàn)化學(xué)結(jié)構(gòu)”，也就是提高了對中間體的結(jié)構(gòu)明確的要求。在一些一鍋化合成路線的工藝中，由于反應(yīng)連續(xù)進行使得中間體存在的時間很短，單獨分離出的價值不大。EMA要求對企業(yè)鑒別這些中間體結(jié)構(gòu)可能是考慮到它們的結(jié)構(gòu)對終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜研究也有價值。但一些處于過渡態(tài)的中間體（生成的瞬時就開始進行下一步反應(yīng)）是在技術(shù)上就是無法分離鑒別的，只能通過自由基捕獲等反應(yīng)側(cè)面論證或猜想其結(jié)構(gòu)。對于這類情況，再要求在示意圖中標注鑒別出的結(jié)構(gòu)就不合理了，需要EMA給出更具體的說明。

（2）序貫工藝流程的描述（sequential procedural narrative）

對工藝流程描述的要求有兩處主要新增：

一是相比第一版中物料的范圍（列舉了起始原料、中間體、溶劑、試劑、催化劑、加工助劑）進行了擴充。在刪除中間體的同時增加了耗盡劑、回收物料、氣體、用于淬滅(quench)或后處理（work-up）的物料。這些物料在企業(yè)內(nèi)的風險評估和管理上都可能被定為低風險等級，但根據(jù)新指南，出口歐盟的企業(yè)可能需要根據(jù)最新的文獻和合成知識進行自查，并重新開展風險評級。

二是增加要求“對于每個生產(chǎn)步驟，所有試劑（包括耗盡劑）和催化劑的量也應(yīng)以相對于起始物料/中間體的摩爾當量表示，特別是使用摩爾過量的物料。”。這一要求更多影響的是上市后階段，尤其是那些沒有用DOE這類工具研究物料的摩爾比范圍的情形。要注意的是這里要求的是所有試劑的投料摩爾比都要寫明，而除關(guān)鍵原輔料之外的物料可能不是企業(yè)研究控制的重點，這其實也是在上市后企業(yè)內(nèi)發(fā)起變更的主要對象。若按EMA的要求寫明所有物料的摩爾比后，過去一些因不在CTD中寫明摩爾比的物料的變更都將不再只是進行企業(yè)內(nèi)變更流程，還要按注冊變更的程序執(zhí)行。

（3）回收（Recovery）

第一版指南對溶劑、反應(yīng)物的回收的要求寫的非常簡單，只要求提供回收物料再使用時的質(zhì)量標準。本次征求意見稿進行了擴寫，包括有：在流程圖、工藝描述中注明引入回收物料的位置；在風險評估中要有使用回收物料的影響。且建議最好在同一工藝步驟中使用回收來的物料，避免在最終生產(chǎn)步驟使用。

由于該指南也適用于在歐盟市場的上市后變更，因此對于已上市的藥品的API若想變更工藝增加回收物料的利用，就會較第一版時增加一定的難度。

（4）物料控制

物料控制是本次征求意見稿中修訂內(nèi)容最多的小節(jié)，且多數(shù)都是增加描述。在總體上，新增要求“質(zhì)量標準應(yīng)說明物料的特性及其預(yù)期用途的適用性，以及物料所用的步驟。”但也特別說明了，通常不需要提交物料的分析方法的驗證數(shù)據(jù)。即使該物料對API的控制策略（例如，致突變雜質(zhì)的去除）很重要，也只需要驗證結(jié)果的列表總結(jié)。

起始物料（Starting Material）

新增的要求“新增起始物料供應(yīng)商必須得到批準”從字面意思應(yīng)該是提高了此類變更的變更等級，但也是合理的，企業(yè)以后對起始物料的認定需要更加嚴謹。

對起始物料的質(zhì)量研究，意見稿明顯新增了兩點要求：

• 除歐洲藥典的活性物質(zhì)外，起始材料都要用最先進的技術(shù)解析結(jié)構(gòu)。個人理解EMA已明顯不滿足過往對新物質(zhì)用紅外、紫外、一維核磁氫譜和碳譜表征結(jié)構(gòu)。但是對于哪些是最先進的技術(shù)EMA也沒有明確的說明，如何定義最先進？單晶衍射？二維核磁（如NOSY、COSY等）、雜原子核磁（如磷、氟譜等）？而且有的新出現(xiàn)的先進技術(shù)的成熟度也不一定夠，結(jié)果不一定就比舊技術(shù)更可信。

• 第一版在提到雜質(zhì)研究時單獨舉例了異構(gòu)體雜質(zhì)，本次修訂又增加了致突變雜質(zhì)。尤其是“關(guān)注隊列（cohort of concern）”的雜質(zhì)，反映了EMA對這類雜質(zhì)的研究程度的關(guān)注。“關(guān)注隊列雜質(zhì)”是ICH的M7中提出的名詞，指的是一些結(jié)構(gòu)基團具有較高的致癌性，即使攝入量低于 TTC 水平，理論上仍會具有高致癌風險，包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物，以及烷基-氧化偶氮基化合物。在雜質(zhì)研究時，對含這些基團的雜質(zhì)也必須要嚴格控制。

人源或動物源的起始物料（Starting materials of animal or human origin）

第一版指南對這類物料的要求只有需提供病毒安全性或TSE數(shù)據(jù)。本次征求意見稿也進行了較多的擴寫：

① 要建立并提供污染物/雜質(zhì)檔案。

② 說明所用動物和動物部位的學(xué)名（種屬）信息，以及工藝中使用的溶劑、試劑和催化劑。也就是說還要提交在動物源材料的生產(chǎn)過程中更詳細的相關(guān)信息。

③ 質(zhì)量標準應(yīng)遵循歐洲藥典各論中規(guī)定的原則，以及可能存在的異物，應(yīng)該討論微生物污染，總灰分，重金屬，環(huán)境污染物，放射性污染，殘留溶劑和其他相關(guān)雜質(zhì)。這點是明確了對動物源材料的質(zhì)量的關(guān)注點。

需注意的是，以上要求是對人源或動物源的起始物料，在一些企業(yè)的API中，其起始物料不是人源或動物源，但在起始物料的生產(chǎn)過程中用到了人源或動物源的物料。征求意見稿對此做了區(qū)分，只要求提供病毒安全性或TSE數(shù)據(jù)。

草藥來源的起始物料（Starting materials of herbal origin）

對于以植物來源為起始物料的產(chǎn)品工藝，新增的要求有三點值得關(guān)注：

① 在建立污染物檔案時“考慮到起始物料和半合成活性物質(zhì)之間的化學(xué)步驟數(shù)”。雖然EMA沒有直接表露，但應(yīng)該是希望減少對提取的天然產(chǎn)物進行的合成步驟。然而在起始結(jié)構(gòu)既定的情況下，合成路線再優(yōu)化的難度很大。如果歐盟真要逐漸明確限制半合成步數(shù)，企業(yè)在研發(fā)時就得尋找有更合適的起始結(jié)構(gòu)的植物種屬。

② 如果起始物料是提取物，應(yīng)說明第一步提取的主要提取溶劑和濃度。這樣的要求在發(fā)酵工程的提取工藝里已早有要求。且這里還會關(guān)聯(lián)到回收物料的問題，若下一批的第一步提取時用的是上一批的提取液回收而來，是否會有更多的特定要求都取決于對提取工藝和回收工藝的同時研究。

③ 在要考慮的霉菌毒素中，增加了黃曲霉毒素、赭曲霉毒素A的舉例。明確了EMA對這兩種毒素的關(guān)注程度。

半合成活性物質(zhì)（Semi-synthetic active substances）

這一段落是本次征求意見稿完全新增的內(nèi)容，但字數(shù)并不多。它的定義是起始物料通過發(fā)酵或通過從生物物料中提取獲得。這個定義并不是很清晰，而且和前面已有的人源或動物源的起始物料有重合的嫌疑。半合成本來是區(qū)別于全合成的定義，因此半合成活性物質(zhì)更應(yīng)該定義為通過生物工程獲得前體后再經(jīng)化學(xué)反應(yīng)修飾的物質(zhì)，或許還要限定是通過微生物發(fā)酵獲得的。

溶劑、試劑和其它物料

在這小節(jié)中提到的部分要求在上述各小節(jié)中其實都已出現(xiàn)過，沒有本質(zhì)區(qū)別。但有兩種是被單獨提及的：水和蛋白胨。

水可以算是API生產(chǎn)過程中用量最大的物料，但對于不同工序應(yīng)該用什么等級的水在很多公司也各有不同看法。征求意見稿也沒有給出比較明確的要求，還是推到了風險控制上。但是提供了可參考的指南的路徑，即EMA的指南Guideline on the quality of water for pharmaceutical use。

征求意見稿將蛋白胨認為是一種關(guān)鍵原料，要求說明其原產(chǎn)地（動物或植物）和來源（供應(yīng)商名稱和地址）。從參考文獻看，這一修訂的來源是EMA的藥品質(zhì)量問答中的原料藥生產(chǎn)中蛋白胨的使用問答。但微生物發(fā)酵是一個復(fù)雜的生物反應(yīng)過程，作為培養(yǎng)基的碳源、氮源的物料都很重要。征求意見稿只提到蛋白胨也是不合理的，會給部分企業(yè)造成蛋白胨有著獨特的重要性的誤導(dǎo)。發(fā)酵培養(yǎng)基常用的酵母粉、棉籽粉等組成復(fù)雜的營養(yǎng)物質(zhì)具有和蛋白胨同等的重要性，應(yīng)予以相同的要求和重視程度。

（5）工藝開發(fā)

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