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日前，英國鄧迪大學（University of Dundee）科學家領銜的研究團隊在預印本網站ChemRxiv上發表了他們的最新研究，描述了一種三價蛋白降解嵌合體（PROTAC）分子。與常見的PROTAC分子不同，這款三價分子能夠同時與兩種不同的E3泛素連接酶結合，從而在增強靶點蛋白降解的同時，有望克服細胞通過丟失特定E3泛素連接酶表達產生的PROTAC耐藥性。

而在這項研究中，鄧迪大學Alessio Ciulli教授實驗室的科學家設計出一種三價分子，它不但能夠與CRBN結合，還同時能夠與VHL結合，將兩種不同的E3泛素連接酶都募集到了靶點蛋白的附近。

實驗結果顯示，同時將CRBN和VHL募集到靶點蛋白附近能夠起到疊加蛋白降解效力的作用，提供更為迅速和高效的蛋白降解。而且這種三價的PROTAC分子即便在CRBN或VHL敲除的細胞中仍然具有活性，意味著如果針對的細胞通過基因突變丟失CRBN或VHL的表達，這種三價PROTAC分子仍然能夠產生效果。研究人員表示，這一設計可能推遲接受PROTAC治療的患者通過丟失CRBN或VHL表達產生的耐藥性。

該研究的資深作者Alessio Ciulli教授表示，這一研究為通過募集兩種不同的E3泛素連接酶來提高蛋白降解效力提供了概念驗證。他期待這一研究能夠激發業界繼續探索利用多價分子改進靶向蛋白降解藥物的開發策略。