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日前，默沙東（MSD）旗下“first-in-class”缺氧誘導(dǎo)因子-2α（HIF-2α）抑制劑Welireg（belzutifan）用于治療晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（RCC）患者的積極3期試驗(yàn)結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)布。試驗(yàn)結(jié)果顯示，belzutifan在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）方面顯著優(yōu)于活性對(duì)照藥物。根據(jù)此試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)FDA批準(zhǔn)belzutifan用于治療晚期RCC成人患者，這些患者接受免疫檢查點(diǎn)和抗血管生成療法后發(fā)生疾病進(jìn)展。根據(jù)過(guò)往新聞稿，belzutifan是首個(gè)被批準(zhǔn)用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制劑。

腎細(xì)胞癌是最常見的腎癌類型，10例確診腎癌患者中約9例為腎細(xì)胞癌。其中男性罹患腎細(xì)胞癌的比率約為女性的2倍。大多數(shù)病例是在其他腹部疾病的影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)的。約15%的腎癌患者確診時(shí)已處于晚期。抗血管生成和免疫檢查點(diǎn)療法是晚期透明細(xì)胞RCC患者的一線療法，已被證實(shí)可改善這類患者群體的預(yù)后。當(dāng)患者疾病發(fā)生進(jìn)展后，患者的治療選項(xiàng)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI）單藥療法，和VEGFR抑制劑lenvatinib加mTOR抑制劑everolimus。

這次所公布的是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、活性對(duì)照的3期試驗(yàn)。之前接受過(guò)PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑和VEGF-TKI治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的746位IV期透明細(xì)胞RCC患者，以1：1的比例隨機(jī)分配接受每日一次口服120毫克belzutifan（n=374）或10毫克everolimus（n=372）治療，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性作用。兩個(gè)主要終點(diǎn)是PFS和總生存期（OS）。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是ORR，包含確認(rèn)的完全緩解（CR）或部分緩解（PR）。

第一次中期分析（中位隨訪期為18.4個(gè)月）顯示，兩組的中位PFS均為5.6個(gè)月；18個(gè)月時(shí)，belzutifan組與活性對(duì)照組中，分別有24.0%與8.3%的受試者存活且疾病沒有產(chǎn)生進(jìn)展（P=0.002）。

此外，belzutifan組患者的客觀緩解率超過(guò)活性對(duì)照組患者6倍。有21.9%的belzutifan組患者（95% CI：17.8-26.5）達(dá)成客觀緩解，此數(shù)值在活性對(duì)照組中僅有3.5%（95% CI：1.9-5.9），兩者差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。在中位隨訪時(shí)間為25.7個(gè)月的第二次中期分析時(shí)，belzutifan組和活性對(duì)照組患者的中位OS分別為21.4個(gè)月和18.1個(gè)月；18個(gè)月時(shí)，分別有55.2%和50.6%的受試者存活（HR=0.88；95% CI：0.73-1.07；P=0.20）。

安全性方面，有61.8%的belzutifan組患者（3.5%為5級(jí)）和62.5%的活性對(duì)照組患者（5.3%為5級(jí)）發(fā)生了任何原因的3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件。分別有5.9%和14.7%的受試者因不良事件而停止治療。Belzutifan沒有出現(xiàn)新的安全信號(hào)。

Belzutifan是FDA加速批準(zhǔn)的首個(gè)HIF-2α抑制劑，目前已在美國(guó)、英國(guó)、加拿大和其他幾個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批，用于需要治療的成人von Hippel-Lindau（VHL）疾病患者，特別是那些伴有相關(guān)RCC、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤且不需要立即手術(shù)的情況。2023年12月，belzutifan獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)成為首個(gè)獲批用于晚期RCC患者的HIF-2α抑制劑。Belzutifan的獲批標(biāo)志著自2015年以來(lái)，晚期RCC首次有新機(jī)制療法獲得批準(zhǔn)。

默沙東還在不斷拓展belzutifan的應(yīng)用潛力，積極推進(jìn)belzutifan單藥或與PD-1抑制劑帕博利珠單抗聯(lián)用在RCC、子宮內(nèi)膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕見癌癥方面的應(yīng)用。目前，belzutifan針對(duì)子宮內(nèi)膜癌、食管癌、肝癌、前列腺癌和罕見癌癥的臨床試驗(yàn)均已進(jìn)入2期階段，期待更多好消息傳來(lái)，早日造福更多患者。

此外，產(chǎn)業(yè)界也在持續(xù)推進(jìn)RCC療法開發(fā)。除了belzutifan，目前還有多款處于臨床階段的RCC療法正在開發(fā)中。在小分子療法方面，包含Exelixis公司所開發(fā)的新一代口服TKI療法zanzalintinib。Zanzalintinib可抑制與癌癥生長(zhǎng)和擴(kuò)散有關(guān)的受體酪氨酸激酶的活性，包括VEGF受體、MET、AXL和MER。去年11月所公布的1b期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在中位隨訪時(shí)間為8.3個(gè)月時(shí)，32名加入擴(kuò)展隊(duì)列的經(jīng)治透明細(xì)胞RCC患者中有12人達(dá)到了確認(rèn)的PR，ORR為38%，疾病控制率（DCR）為88%。而和黃醫(yī)藥（HUTCHMED）和武田（Takeda）共同開發(fā)的VEGFR-1、-2及-3抑制劑Fruzaqla（fruquintinib，呋喹替尼）也正在注冊(cè)性研究當(dāng)中檢視其治療RCC患者的潛力。

而近年來(lái)新分子療法的興起也為RCC患者帶來(lái)潛在的治療新希望。其中最引人矚目之一的，便是由Moderna和默沙東聯(lián)合開發(fā)的個(gè)體化mRNA癌癥疫苗mRNA-4157（V940），該療法用于治療RCC患者的2期研究已在近期啟動(dòng)。今年5月，Arsenal Biosciences公司宣布，其用于治療透明細(xì)胞RCC患者的T細(xì)胞療法AB-2100在一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽1/2期臨床試驗(yàn)中已完成首例患者給藥。AB-2100利用該公司的CITE（CRISPR電穿孔整合轉(zhuǎn)基因）技術(shù)設(shè)計(jì)T細(xì)胞，使其能夠有選擇地靶向腫瘤并克服抑制性腫瘤微環(huán)境。這些特性將有可能使患者的免疫系統(tǒng)在不傷害正常組織的情況下消滅RCC細(xì)胞。此外，Adicet Bio公司也在今年6月宣布其針對(duì)CD70陽(yáng)性癌癥開發(fā)的γ-δ CAR-T細(xì)胞候選療法ADI-270，用于治療復(fù)發(fā)/難治性RCC的1期臨床試驗(yàn)計(jì)劃于2024年下半年啟動(dòng)，以評(píng)估ADI-270在RCC患者中的安全性和抗腫瘤活性。