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今天，百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）宣布，美國FDA已接受其重磅PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）與CTLA-4靶向抗體Yervoy（ipilimumab）聯合療法的補充生物制品許可申請（sBLA），作為不可切除性肝細胞癌（HCC）成人患者的潛在一線治療方案。臨床3期試驗結果顯示，與活性對照藥物相比，Opdivo聯合Yervoy可顯著改善患者的總生存期（OS），且聯合療法組患者的客觀緩解率（ORR）是對照組的近3倍。該申請的PDUFA日期為2025年4月21日。

肝癌是全球第三大癌癥死亡原因。HCC是最常見的原發性肝癌類型，占所有肝癌的90%。HCC通常在晚期才被診斷出來，此時有效的療法有限，并且患者通常預后不佳。高達70%的患者在五年內會復發，尤其是那些在手術后仍被認為具有高風險的患者。

此次申請主要是基于3期CheckMate-9DW研究的結果。CheckMate-9DW是一項3期隨機、開放標簽試驗，評估Opdivo聯合Yervoy與研究者選擇的索拉非尼（sorafenib）或樂伐替尼（lenvatinib）單藥治療相較，用以治療既往未接受過全身治療的晚期HCC患者的療效與安全性。共有約668例患者入組，該試驗的主要終點是總生存期，關鍵次要終點包括客觀緩解率和癥狀惡化的時間。

在中位隨訪期約為35.2個月期間，Opdivo聯合Yervoy治療顯示：

• 在臨床與統計學上顯著延長主要終點OS。接受Opdivo加Yervoy聯合療法患者的中位OS為23.7個月（95% CI：18.8–29.4），而接受活性對照藥物治療患者的中位OS為20.6個月（95% CI：17.5–22.5），風險比為0.79（0.65–0.96；p=0.018）。總生存期獲益在各患者亞組中大致一致。

   

• 在臨床與統計學上顯著改善關鍵次要終點ORR，接受Opdivo加Yervoy聯合療法患者的ORR為36%（95% CI：31-42），而接受活性對照藥物治療患者的ORR為13%（95% CI：10-17）。

   

• Opdivo加Yervoy聯合療法組的完全緩解（CR）率更高，達7%，而活性對照藥物組患者的CR僅為2%。此外，患者展現持久緩解。在達成緩解的患者中，Opdivo加Yervoy聯合療法組的中位緩解持續時間為30.4個月（95% CI：21.2-NE），而活性對照藥物組的中位緩解持續時間為12.9個月（95% CI：10.2-31.2）。

   

• 與活性對照藥物相比，Opdivo加Yervoy可顯著降低患者癥狀惡化的風險達24%（HR：0.76，95% CI：0.62-0.93；p=0.0059）。

   

• Opdivo加Yervoy組合療法的安全性與之前報告的數據一致，可通過既定方案進行控制。84%的Opdivo加Yervoy組患者報告了任何級別的治療相關不良事件（TRAE），此數值在活性對照藥物組患者為91%。

Opdivo是一種PD-1免疫檢查點抑制劑，旨在幫助恢復抗腫瘤免疫反應，利用人體自身的免疫系統來對抗癌癥。Yervoy則靶向抑制CTLA-4。CTLA-4抗體通過增強T細胞活性來提高腫瘤殺傷能力。該產品已于2011年獲得美國FDA批準治療晚期黑色素瘤，是全球首個獲批上市的CTLA-4抗體藥物。Opdivo和Yervoy的組合療法在過去已被批準為晚期HCC患者的二線治療方案。

近年來，免疫療法逐漸成為肝癌患者的治療新方向。2022年10月，阿斯利康（AstraZeneca）的抗CTLA-4抗體Imjudo（tremelimumab）獲得美國FDA批準，與抗PD-L1抗體Imfinzi（durvalumab）聯用，治療不可切除的HCC患者。今年1月，阿斯利康的Imfinzi與動脈化療栓塞（TACE）和貝伐珠單抗（bevacizumab）聯用，在治療適合栓塞治療HCC患者的3期臨床試驗中達到主要終點。組合療法組的無進展生存期（PFS）為15個月，而只接受TACE療法的對照組PFS為8.2個月，將PFS延長接近1倍。類似地，羅氏（Roche）在去年1月宣布其抗PD-L1抗體Tecentriq（atezolizumab）與貝伐珠單抗聯用，在3期臨床試驗的中期分析達到主要終點，可作為輔助療法顯著改善早期HCC患者在接受手術治療后的無復發生存期（RFS）。根據新聞稿，這是首項顯示免疫療法組合能夠降低早期HCC患者復發風險的臨床3期試驗。

除了免疫檢查點抑制劑，新興的肝癌免疫治療還包括腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法。百吉生物（Biosyngen）所開發的BST02注射液是一款從患者自身TIL中擴增所得到的T細胞治療產品，屬于過繼性免疫細胞治療技術。該療法的1/2期臨床試驗申請在去年10月獲得美國FDA批準，用于治療所有類型的肝癌。新聞稿指出，這是全球首款進入臨床開發階段的肝癌TIL療法。