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近日，默沙東公司在ClinicalTrials.gov上發布了一個新的研究條目。該研究編號為TroFuse-020，是默沙東與科倫生物合作的 sacituzumab tirumotecan（也稱為sac-TMT或MK-2870）在大約8個月內進行的第10次全球三期試驗。默沙東沒有就此停止腳步，據默沙東高管透露，還有一系列關鍵性試驗正在策劃中。

顯然，這一戰略布局的背后，是對即將到來的Keytruda專利到期的應對，以及對《通脹削減法案》（IRA）規定的降價時間的前瞻性考慮。同時，默沙東在ADC領域的發展也受到了業界的廣泛關注，尤其是與吉利德和阿斯利康這兩家在該領域已經取得顯著成就的大型制藥公司相比。

sac-TMT作為一種靶向TROP2的ADC，其研發和應用前景備受期待。在這個領域，吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠單抗）作為首個針對TROP2的ADC已于2020年成功上市，而阿斯利康/第一三共制藥的datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）也展現出巨大的市場潛力，目前正在接受FDA的審查。

根據4月份發表在《自然評論藥物發現》上的研究，TROP2是繼HER2之后的第二大熱門ADC靶點，目前已有16個候選藥物在臨床開發階段。

在TROP2領域，吉利德、阿斯利康/第一三共、默沙東，各自有廣泛的3期項目正在進行。據統計，這三家巨頭共披露了超過30項全球范圍的第三階段試驗。隨著這些藥物的適應癥不斷拓展以及新臨床研究的推進，預計未來三巨頭在TROP2靶向治療領域的競爭將更加激烈。

TROP2是繼HER2之后熱門的靶點，也是ADC領域可能引發市場熱戰的必爭之地。截至目前，三種TROP2藥物都是通過交易獲得的。

吉利德是細分賽道“發令槍響”之后首位起跑的選手。通過在2020年以210億美元收購Immunomedics，吉利德將Trodelvy納入囊中。同年，阿斯利康向第一三共支付10億美元，并承諾支付高達50億美元的額外里程碑款項，獲得了datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）的聯合開發權益。此外，默沙東向科倫支付了4700萬美元的預付款，并承諾支付高達13.6億美元的里程碑款項，在2022年獲得了sac-TMT的中國以外權利。

第一三共對TROP2的興趣源于該蛋白在多種腫瘤類型的癌組織表面過度表達，而在正常細胞上的表達相對較少，這為靶向治療提供了一個有吸引力的切入點。

繼在HER2靶向藥物Enhertu上取得顯著成功后，阿斯利康決定進一步擴展其在ADC領域的版圖，與第一三共合作開發Dato-DXd。TROP2在許多不同的癌癥中高度表達，其中包括阿斯利康重點關注的肺癌領域。事實上，在阿斯利康和第一三共迄今為止為Dato-DXd注冊的12項第三階段試驗中，有7項是針對非小細胞肺癌（NSCLC）的。

但是，與一直展現積極成果的Enhertu不同，Dato-DXd從一開始就遭遇了挫折。

在對先前治療過的NSCLC患者進行的TROPION-Lung01試驗中，Dato-DXd僅在非鱗狀組織學腫瘤中顯示出益處，與多西他賽相比，這一亞組中疾病進展或死亡的風險降低了37%。該藥物在鱗狀癌癥中的表現甚至不如化療。

阿斯利康和第一三共對這一現象給予了高度重視，并迅速做出反應。他們對正在進行的一線治療、針對PD-L1高表達的NSCLC患者的TROPION-Lung08 III期研究的主要終點進行了調整。現在，該研究的主要終點聚焦于非鱗狀腫瘤組的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），而非整個試驗人群的數據。同時，第一三共也調整了Dato-DXd的內部峰值銷售估計，但具體數字保密。值得注意的是，鱗狀細胞癌大約占所有NSCLC病例的30%，這一比例的考量對于Dato-DXd的市場潛力和臨床開發策略都具有重要意義。

正當阿斯利康和第一三共在NSCLC領域遭遇挑戰，努力從鱗狀細胞癌的挫折中恢復時，吉利德的Trodelvy在NSCLC戰場上也遭遇了不利局面。

今年1月，吉利德宣布其在預處理NSCLC中的EVOKE-01試驗未能在其主要終點OS（總生存期）和PFS（無進展生存期）上取得成功。這項試驗是Trodelvy在NSCLC領域的關鍵研究，其失敗對吉利德而言無疑是一個沉重的打擊，并導致公司在4月對Trodelvy的資產價值進行了24億美元的減值。

盡管Trodelvy在三線治療三陰性乳腺癌（TNBC）和HR陽性、HER2陰性乳腺癌的3期試驗中取得了積極結果，但EVOKE-01的失敗以及它最近在二線膀胱癌的3期研究中的挫折，使得一些行業觀察家開始質疑Trodelvy作為TROP2領域領導者的地位，甚至將其視為一個弱勢競爭者。

然而，吉利德的高管們對TROP2項目的開發持有長遠視角，他們將這一過程比作NBA季后賽，認為盡管遭受初步失利，但比賽還遠未結束。他們認為，“這只是第一場比賽，我們還有很多其他的事情要繼續”。這表明吉利德對Trodelvy及其在TROP2靶向治療領域的長期潛力仍然抱有信心，并準備繼續在這一賽道上與其他競爭者展開競爭。

阿斯利康和默沙東都是肺癌藥物開發的領軍企業，它們在TROP2 ADC肺癌試驗中投入了大量資金，以期在肺癌治療領域取得新的突破。阿斯利康/第一三共為Dato-DXd開展了7項研究，默沙東也為sac-TMT在NSCLC中進行了5項國際3期試驗。

Sac-TMT使用與Trodelvy相同的sacituzumab抗體導向，但與吉利德和阿斯利康/第一三共從二線開始的策略不同，默沙東選擇直接進入前線和早期腫瘤治療。

由于這三種ADC都使用拓撲異構酶I抑制劑作為抗癌有效載荷，這意味著這些藥物可能不能一個接一個地使用，因為對有效載荷的繼發抗性，這就是為什么包括之前治療經驗患者的試驗特別排除了之前接觸過拓撲異構酶I化療的患者。

因此，快速進入早期治療線，可以避免將來與其他ADC進行頭對頭試驗或在招募患者時遇到困難的風險。

默沙東的sac-TMT肺癌項目非常重視早期和前線研究。在6月啟動的TroFuse-023研究中，默沙東正在評估Keytruda和sac-TMT與Keytruda作為一線維持治療的組合，用于在鱗狀NSCLC患者初次對Keytruda和化療有反應后的維持治療。

值得注意的是，三種TROP2 ADC都有它們的安全問題。對于Dato-DXd來說，ILD是主要關注點；使用Trodelvy的患者需要處理高比例的腹瀉；對于sac-TMT，中性粒細胞減少癥是常見副作用。

市場分析師提出了一個看似無害的耐受性信號——口腔炎，這是一種影響口腔黏膜的痛苦炎癥。有觀點指出，默沙東的維持試驗是有風險的，因為口腔炎可能影響依從性，導致大量治療中斷，在早期治療中，毒性和生活質量是重要的考慮因素。