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吉利德科學（Gilead Sciences）今天宣布，美國FDA已加速批準Livdelzi（seladelpar）與熊去氧膽酸（UDCA）聯合用于治療對UDCA應答不足的原發性膽汁性肝硬化（PBC）成人患者，或作為單藥治療對UDCA不耐受的患者，但不建議患有或發展為失代償性肝硬化的患者使用Livdelzi。根據新聞稿，Livdelzi是在堿性磷酸酶（ALP）正?；?/span>、關鍵生物標志物和瘙癢控制方面，與安慰劑相比表現出統計學顯著改善的首個療法。目前英國藥品和健康產品管理局（MHRA）和歐洲藥品管理局（EMA）正在評估Livdelzi的上市申請。

原發性膽汁性膽管炎是一種有潛在生命危險的肝臟自身免疫性疾病。由于免疫系統持續攻擊膽管，膽汁流動受阻而淤積，毒性膽汁酸在肝內留存，可發展為肝纖維化、肝硬化和肝功能衰竭。其他臨床癥狀還包括疲勞和瘙癢。在40歲以上的女性中，有千分之一患有PBC。

這次的加速批準主要基于關鍵安慰劑對照3期RESPONSE研究的數據。在該研究中，62%接受每日一次口服Livdelzi的受試者在第12個月達到了綜合生化應答的主要終點，而此數值在安慰劑組中只有20%。使用Livdelzi治療后，25%的患者在第12個月時ALP值恢復正常，而安慰劑組中的患者均未出現這種變化。ALP是一種膽汁淤積標志物，可預測肝移植和死亡的風險。

第6個月時瘙癢評分相對于基線的變化是試驗的關鍵次要終點。與安慰劑組相比，Livdelzi組患者的瘙癢癥狀顯著減少。根據新聞稿，Livdelzi是在3期試驗中，證明能夠顯著、持久改善瘙癢和膽汁淤積標志物的首個藥物，這些標志物與疾病進展風險相關。

最常見的不良事件（≥5% Livdelzi組患者報告，且高于安慰劑組）是頭痛、腹痛、惡心、腹脹和頭暈，沒有觀察到與治療相關的嚴重不良事件（SAE）。

目前為止，Livdelzi已在RESPONSE以及其他試驗（包括長期開放標簽ASSURE研究和之前的早期研究）中超過500名PBC患者中受檢視。進行中的研究包括驗證性3期AFFIRM研究，這是一項隨機、安慰劑對照的驗證性研究，旨在評估Livdelzi對因PBC導致的代償性肝硬化患者的臨床結果的影響。

Livdelzi為一款口服的強效選擇性過氧化物酶體增殖物活化受體δ（PPAR δ）激動劑。PPARδ表達在肝臟的多種細胞類型中，臨床前數據表明，它對調控膽汁酸合成、炎癥、纖維化過程的多種基因有調節作用。該藥物曾于2019年2月獲得美國FDA授予突破性療法認定，用以治療PBC。該療法原由CymaBay公司所研發，吉利德科學在2024年2月與該公司達成總金額達43億美元的收購協議，進而囊獲此款療法。

今年6月美國FDA加速批準益普生（Ipsen）的Iqirvo（elafibranor）80毫克片劑與UDCA聯合用于治療對UDCA應答不足的成人PBC患者，或作為單藥療法治療對UDCA不耐受的患者。Iqirvo是一種每日一次、口服、“first-in-class"的PPAR α/δ激動劑，同時靶向活化PPAR α/δ可潛在治療PBC的炎癥、膽汁淤積和纖維化。根據新聞稿，Iqirvo是近十年來首個獲批用于治療罕見肝病原發性膽汁性膽管炎的新藥。

除了Livdelzi與Iqirvo，目前開發用以治療PBC的療法還有由GSK開發、目前處于3期階段的回腸膽汁酸轉運體（IBAT）口服小分子抑制劑linerixibat，其3期試驗已募集238位患者，預計今年10月會有初步結果。而由Calliditas Therapeutics開發的NOX1/4抑制劑setanaxib也在近期完成臨床2期試驗，預計在今年下半年公布完整試驗結果。該療法曾獲EMA與美國FDA授予孤兒藥資格，并獲FDA授予快速通道資格，用以治療PBC。Mirum Pharmaceuticals也正在開發選擇性ASBT小分子抑制劑volixibat用于PBC治療，目前該療法的2期試驗正在進行患者招募，預計在明年12月會有初步結果。同樣地，凱思凱迪（Cascade Pharmaceuticals）開發的FXR靶向激動劑linafexor（CS0159）的2期試驗也正在招募患者，初步結果預計在今年10月公布。