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       來源：

美國癌癥研究協(xié)會

修飾嵌合抗原受體（CAR）T細胞，以降低其對蛋白上皮生長因子受體（EGFR）的親和力，從而讓T細胞優(yōu)先識別和消除表皮生長因子受體含量高的腫瘤細胞，同時保留含有較低這種蛋白質(zhì)的正常細胞，根據(jù)一個臨床研究。

目前正在被測試以治療惡性腫瘤B細胞的嵌合抗原受體（CAR）T細胞，針對的是存在于白血病和淋巴瘤的特定蛋白，但是這些免疫細胞無法區(qū)分癌細胞與正常細胞，庫珀解釋說。即使這些嵌合抗原受體（CAR）T細胞攻擊癌細胞和正常的B細胞，副作用是可控的，但這對于有腫瘤實體的情況是不同的。 “許多存在于腫瘤實體的蛋白質(zhì)也可能存在于對身體非常重要的正常細胞。因此，即使嵌合抗原受體（CAR）T細胞的接受者可以承受正常B細胞的損失，但是他們不能承受重要組織的損壞，如果修飾T細胞不適當?shù)膿p壞必要組織。正因如此，以修飾嵌合抗原受體（CAR）T細胞為基礎的免疫療法對腫瘤實體的患者可能仍然不是完全安全的，”庫珀補充說。

為了讓嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法適用于腫瘤實體，庫珀和他的同事們開發(fā)了降低對腫瘤實體上目標的親和性的嵌合抗原受體（CAR）分子。在這項研究中他們選擇的目標是野生型蛋白上皮生長因子受體（EGFR），它是一種蛋白質(zhì)，在某些腦癌存在水平較高，但也發(fā)現(xiàn)在某些正常細胞中水平較低。這些實驗是由希拉里•卡魯索博士進行的，他是庫珀的學生。

研究人員使用兩種單克隆抗體，西妥昔單抗，它對蛋白上皮生長因子受體（EGFR）有更高的親和力，和尼妥珠單抗，它對蛋白上皮生長因子受體（EGFR）的親和力較低，用這些抗體，他們制造了的高親和力的西妥昔單抗-嵌合抗原受體（CAR）T細胞和低親和的尼妥珠單抗莫-嵌合抗原受體（CAR）T細胞。

研究人員在具有高水平蛋白上皮生長因子受體（EGFR）的癌細胞和具有高水平蛋白上皮生長因子受體（EGFR）的正常細胞上測試了不同的嵌合抗原受體（CAR）T細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗-嵌合抗原受體（CAR）T細胞同時殺死了癌細胞和正常細胞，尼妥珠單抗莫-嵌合抗原受體（CAR）T細胞選擇性地僅對癌細胞有反應，而對正常細胞沒有作用。

研究人員接著在含有高水平蛋白上皮生長因子受體（EGFR）的腦癌細胞的小白鼠測試了嵌合抗原受體（CAR）T細胞，發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗-嵌合抗原受體（CAR）T細胞和尼妥珠單抗莫-嵌合抗原受體（CAR）T細胞在抑制腫瘤生長方面具有同樣效果。然而，西妥昔單抗-嵌合抗原受體（CAR）T細胞給小白鼠帶來顯著毒性，導致一些死亡，而注入尼妥珠單抗莫-嵌合抗原受體（CAR）T細胞是安全的。研究人員進一步在含有低水平蛋白上皮生長因子受體（EGFR）的細胞的小白鼠上測試新的嵌合抗原受體（CAR）T細胞，發(fā)現(xiàn)，不同于西妥昔單抗-嵌合抗原受體（CAR）T細胞，尼妥珠單抗莫-嵌合抗原受體（CAR）T細胞沒有影響的這些細胞的生長。

在接受記者采訪時，庫珀說，“這項研究的目的是使嵌合抗原受體（CAR）T細胞從敵人中分化出朋友。我們希望提供給嵌合抗原受體（CAR）T細胞命中在癌細胞含量較高的某一蛋白質(zhì)的充足機會，同時放過可能含有相同的蛋白質(zhì)，但在水平較低，正常細胞。

“我們認為，這在嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療領域提供了一個進步，因為到現(xiàn)在為止在T細胞活化方面的關注點是對細胞內(nèi)部嵌合抗原受體的改變，這會讓給T細胞帶來第二代和第三代具有不同能力的嵌合抗原受體（CAR）的發(fā)展。我們的研究已經(jīng)表明，另一種可能性是調(diào)整嵌合抗原受體（CAR）的細胞外部分，從而通過調(diào)整它對目標蛋白質(zhì)的親和力，實現(xiàn)它與腫瘤的結(jié)合，”庫珀說。該技術(shù)可用于開發(fā)嵌合抗原受體（CAR）T細胞，它可以通過微調(diào)來鎖定其他除了蛋白上皮生長因子受體（EGFR）以外的高表現(xiàn)的腫瘤蛋白質(zhì)，庫珀解釋說。“這項研究的一個重要的衍生物是，科學家現(xiàn)在可以微調(diào)，或調(diào)制，一個嵌合抗原受體（CAR）T細胞的親和性以滿足特定腫瘤的需要。”

資料來源：

上述內(nèi)容轉(zhuǎn)載自美國癌癥研究協(xié)會。

注意：材料的內(nèi)容和篇幅可能被編輯。

參考期刊：

H. G. Caruso, L. V. Hurton, A. Najjar, D. Rushworth, S. Ang, S. Olivares, T. Mi, K. Switzer, H. Singh, H. Huls, D. A. Lee, A. B. Heimberger, R. E. Champlin, L. J. N. Cooper. Tuning Sensitivity of CAR to EGFR Density Limits Recognition of Normal Tissue While Maintaining Potent Antitumor Activity. Cancer Research, 2015; 75 (17): 3505 DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0139