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 大量流行病學及臨床前研究已經證實了非甾體抗炎藥（NSAIDs）對胃腸道癌、尤其是結直腸癌具有化學預防作用。

1988 年，首次報道阿司匹林的使用與結直腸癌風險降低有關。后來，研究者又發現，每日 300 mg 相比每日應用 75/150 mg 阿司匹林長期應用者結直腸癌的發生風險降低。

應用除阿司匹林之外的 NSAIDs 也可使結直腸癌風險降低，但是這一作用見于連續用藥 6 個月后，并在停止用藥 1 年后消失。

胃腸腫瘤風險降低的機制

NSAIDs 通過抑制酶促前列腺素（PG）G/H 合成中的環氧合酶活性、導致前列腺素合成受阻而發揮作用。前列腺素 G/H 合成兩種產物，分別為 COX-1、COX-2。

COX-1 表達于大部分組織，在血小板凝集和保護胃細胞方面發揮重要作用。

COX-2 則認為是一種可誘導酶，在炎癥、外傷及癌變時才表達于大部分組織，且是疼痛、炎癥及發熱的介質。

傳統的 NSAIDs（阿司匹林、布洛芬等）對這兩種同工酶均有抑制作用，而選擇性 COX-2 抑制劑（昔布類藥物）主要抑制 COX-2。

阿司匹林對結直腸癌的預防作用

阿司匹林抑制血小板 COX-1 的作用約是抑制單核細胞 COX-2 作用的 50-100 倍。由于血小板的蛋白合成作用有限，阿司匹林對 COX-1 的可逆性抑制作用會在血小板存在期間一直持續。

最大抑制作用可見于 75-100 mg 的低劑量時，該劑量應用 1 小時后，阿司匹林抑制血小板 COX-1 活性的 95% 以上，且該作用可持續長達 24 小時。

與此相反，阿司匹林抑制 COX-2 則需較大劑量且用藥間隔要更短。

兩種傳統的 NSAIDs——雙氯芬酸/布洛芬，在大劑量（1800/2400 mg）時比昔布類的心血管風險增加。但是，大部分地區這種大劑量用法罕見。甲氧苯丙酸大劑量使用不顯著增加心血管風險。

昔布類藥物對結直腸癌的抑制作用

昔布類藥物為選擇性 COX-2 抑制劑，可抑制結腸腫瘤的發生。應用昔布類藥物患者上消化道并發癥及潰瘍的發生率比應用非選擇性 COX-2 抑制劑 NSAIDs 者顯著降低。

研究顯示，塞來昔布 400 mg bid 治療 6 個月可使家族性腺瘤性息肉病患者結直腸腺瘤顯著退縮，100 mg 劑量治療沒有這一作用。羅非考昔也可顯著降低結直腸腺瘤的風險。

遺憾的是，盡管昔布類藥物可有效抑制結直腸腺瘤的復發，但經證實的隨劑量遞增的心血管毒性（如心血管事件所致死亡、心肌梗死、中風、心衰等），因而未納入胃腸腫瘤的化學預防。

NSAIDs 和昔布類藥物的消化道副作用

上消化道副作用方面，昔布類、NSAIDs 與安慰劑相比，上消化道副作用（如癥狀性胃腸道潰瘍、潰瘍性出血、潰瘍穿孔、梗阻等）均增加，順序為：昔布類＜雙氯芬酸＜布洛芬＜甲氧苯丙酸。

羅非考昔和低劑量阿司匹林（每日均用量 ≤ 162.5 mg）、以及年齡 ≥ 65 歲時更容易發生消化道副作用。

阿司匹林用于結直腸癌化學預防怎么用？

美國預防醫學工作建議不批準將非甾體抗炎藥用作一般風險人群的結直腸癌預防，因為具有心血管毒性及胃腸道毒性。

不過，還是有機會將非甾體抗炎藥用于相關的結腸癌預防。

目前已有相關研究表明，結直腸癌診斷前用過非甾體抗炎藥相比未用過者癌癥死亡率降低。這種關系與腫瘤部位、用藥時間、病變位于遠端相關。

非甾體抗炎藥中，胃腸道風險低、無心血管風險的唯一制劑為阿司匹林。迄今為止發表的大量流行病學研究已經證實了阿司匹林對于結直腸癌的保護作用。

目前尚未推薦阿司匹林用于初級預防，因其最佳有效劑量、開始治療的年齡、治療周期尚有爭議。

已有的臨床試驗表明：阿司匹林可降低腺瘤復發的風險、結直腸癌病史患者的腺瘤風險。

目前認為較大劑量（每周 14 片以上）才會產生最大預防作用，且短期（≤ 5 年）或長期用藥均有此現象。也有研究認為出現顯著風險降低需至少用藥 6-10 年，且停藥 4 年內效果就不再明顯。

還有研究認為，阿司匹林不僅能預防結直腸癌還能降低了癌癥死亡率。在降低癌癥死亡率方面，用藥 5 年以下者每日 75-100 mg 和 300-1200 mg 的效果相當；經 20 年隨訪，有效腫瘤類型主要為食管癌、結直腸癌、肺癌，組織學上局限于腺癌。

三大未解問題

2012 年的一項研究還發現，應用阿司匹林還與癌癥遠處轉移的風險降低 30%-40%，選擇性抑制血小板 COX-1 的 ASA 控釋劑在長期隨訪中具有化學預防作用，這說明阿司匹林對轉移的作用可能是血小板介導的。

阿司匹林用于結直腸癌的預防及治療的話題備受關注，然而還有 3 個問題亟待解決：最佳劑量和用藥時間是什么？受益人群是誰？阿司匹林與其他化療藥及當前所用篩查方法（如結腸鏡）結合效果怎么樣？

這方面，已有研究評估了阿司匹林聯合結腸鏡的效價性，認為這取決于阿司匹林對結直腸癌風險降低的幅度、以及人群對篩查的依從性。另一方面，鈣劑與阿司匹林同步應用，可能會降低進展期結直腸腫瘤性息肉的風險。

尋找有助于確定并篩選出可能會有阿司匹林預防獲益人群的生物標記，也在日程當中。

傳統的 NSAIDs 及昔布類藥物的應用與結直腸癌及結腸腺瘤風險降低有關，但是相關心血管事件的增加及胃腸道毒性與其獲益相抵消，凈獲益/風險平衡妨礙其用于普通人群。目前有望用于化學預防的制劑是低劑量阿司匹林。